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获得性免疫缺陷综合征
获得性免疫缺陷综合征是由什么原因引起的
获得性免疫缺陷综合征是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫功能障碍性疾病。HIV原称嗜人类T淋巴细胞病毒,它进入人体后,选择性的感染辅助性T淋巴细胞,导致机体细胞免疫的严重缺陷,肿瘤的易感性和机会感染率也因而增加。感染HIV的单核细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统,直接损害脑、脊髓和周围神经。

  自1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后以来,迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型:人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。

  1.HIV-1 起源于中非,扩散到海地、欧洲、北美及全世界,它选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群,也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞,是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。

  (1)HIV-1的形态及结构:电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒,直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成,既有病毒蛋白成分,也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成,gp120呈球形突出于病毒包膜之外,gp41与gp120相连,另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核,位于中央,核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链。在病毒的外膜和核壳之间,有一基质蛋白P18。

  (2)HIV-1的基因组及其功能:HIV-1病毒基因组长约10kb,两端各有一个称为长末端重复(1ong terminal repeat,LTR)的RNA序列,长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列,可控制新病毒产生,能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因,包括3个结构基因和6个调节基因。

  3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310~1869bp)编码病毒核心的结构蛋白P7。pol(1629~4673bp)基因编码一个较大的前体多肽,它包括3个蛋白质产物:蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781~8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60,后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41 。

  6个调节基因是tat,rev,nef,vif,vpr和vpu,它们可编码一些蛋白质,分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。

  根据病毒基因的PCR扩增和序列测定,目前已确定HIV-1有3组13个亚型,即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型,O组的O亚型,和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型,即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行,O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。中国流行的主要为HIV-1的A、B、B’亚型、C、E 五型,某些流行区还有B/C重组株。

  (3)HIV-1如何感染细胞及复制:游离的HIV-1遇到CD4 细胞时,1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合,导致gp120分子内部的构相发生变化,使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统,如CCR2、CCR5等及CXC系统,如CXCR4,通常,gp120与CCR5结合感染巨噬细胞,与CXCR4结合感染T细胞。继之,在gp41的参与下,HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后,病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4 T细胞是HIV感染的主要靶细胞,但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染,其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒,成为HIV的贮存仓库。

  近年的研究发现,HIV-1感染CD4 和CCR5 巨噬细胞时是通过树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后借助于gpl20于DC-SIGN的特异性结合并感染DC。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理,并将抗原信息提呈给T细胞,激发抗病毒免疫反应。同时,在抗原提呈过程中,DC与T细胞直接接触,也将病毒传递给了T细胞,造成T细胞的感染。

  在胞质内,HIV RNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA,并以此单链DNA为模板,在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内,并转录成HIV RNA;又能移动至胞核内,也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA,形成“前病毒”。并长期存在于胞核内,在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIV RNA和mRNA,并被转移至胞质。HIV mRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等,并装配成新的病毒体,以芽生的方式萌出细胞外。

  共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分,它与宿主细胞DNA一起复制,并遗传至子代细胞。因此,整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组,或隐匿转录,或高水平表达其基因,而产生大量的子代病毒。

  2.HIV-2 是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非,但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例,我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。

  与HIV-1相同之处:HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似;HIV-2基因组也有gag,env和pol三个结构基因,也可有tat、rev、nef,vif和vpr基因;像HIV-1一样,HIV-2也选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞,但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感,56℃,30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%~8%甲醛溶液及5000×l0-6~10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。

  与HIV-1不同之处:在分子学特性方面,HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近,与HIV-1的结构蛋白差异较大,尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同,仅40%~50%与HIV-1相似,而75%与某些SIV相似。不同的是HIV-2没有vpu基因,而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x),这是HIV-1所没有的,其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同,两者的结构蛋白交叉反应最强,而外膜蛋白交叉反应最弱。

 

  (一)发病原因

  感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫功能障碍性疾病。HIV原称嗜人类T淋巴细胞病毒,它进入人体后,选择性的感染辅助性T淋巴细胞,导致机体细胞免疫的严重缺陷,肿瘤的易感性和机会感染率也因而增加。感染HIV的单核细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统,直接损害脑、脊髓和周围神经。

  自1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后以来,迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型:人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。

  1.HIV-1 起源于中非,扩散到海地、欧洲、北美及全世界,它选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群,也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞,是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。

  (1)HIV-1的形态及结构:电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒,直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成,既有病毒蛋白成分,也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成,gp120呈球形突出于病毒包膜之外,gp41与gp120相连,另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核,位于中央,核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链。在病毒的外膜和核壳之间,有一基质蛋白P18。

  (2)HIV-1的基因组及其功能:HIV-1病毒基因组长约10kb,两端各有一个称为长末端重复(1ong terminal repeat,LTR)的RNA序列,长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列,可控制新病毒产生,能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因,包括3个结构基因和6个调节基因。

  3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310~1869bp)编码病毒核心的结构蛋白P7。pol(1629~4673bp)基因编码一个较大的前体多肽,它包括3个蛋白质产物:蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781~8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60,后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41 。

  6个调节基因是tat,rev,nef,vif,vpr和vpu,它们可编码一些蛋白质,分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。

  根据病毒基因的PCR扩增和序列测定,目前已确定HIV-1有3组13个亚型,即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型,O组的O亚型,和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型,即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行,O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。中国流行的主要为HIV-1的A、B、B’亚型、C、E 五型,某些流行区还有B/C重组株。

  (3)HIV-1如何感染细胞及复制:游离的HIV-1遇到CD4 细胞时,1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合,导致gp120分子内部的构相发生变化,使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统,如CCR2、CCR5等及CXC系统,如CXCR4,通常,gp120与CCR5结合感染巨噬细胞,与CXCR4结合感染T细胞。继之,在gp41的参与下,HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后,病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4 T细胞是HIV感染的主要靶细胞,但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染,其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒,成为HIV的贮存仓库。

  近年的研究发现,HIV-1感染CD4 和CCR5 巨噬细胞时是通过树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后借助于gpl20于DC-SIGN的特异性结合并感染DC。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理,并将抗原信息提呈给T细胞,激发抗病毒免疫反应。同时,在抗原提呈过程中,DC与T细胞直接接触,也将病毒传递给了T细胞,造成T细胞的感染。

  在胞质内,HIV RNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA,并以此单链DNA为模板,在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内,并转录成HIV RNA;又能移动至胞核内,也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA,形成“前病毒”。并长期存在于胞核内,在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIV RNA和mRNA,并被转移至胞质。HIV mRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等,并装配成新的病毒体,以芽生的方式萌出细胞外。

  共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分,它与宿主细胞DNA一起复制,并遗传至子代细胞。因此,整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组,或隐匿转录,或高水平表达其基因,而产生大量的子代病毒。

  2.HIV-2 是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非,但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例,我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。

  与HIV-1相同之处:HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似;HIV-2基因组也有gag,env和pol三个结构基因,也可有tat、rev、nef,vif和vpr基因;像HIV-1一样,HIV-2也选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞,但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感,56℃,30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%~8%甲醛溶液及5000×l0-6~10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。

  与HIV-1不同之处:在分子学特性方面,HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近,与HIV-1的结构蛋白差异较大,尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同,仅40%~50%与HIV-1相似,而75%与某些SIV相似。不同的是HIV-2没有vpu基因,而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x),这是HIV-1所没有的,其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同,两者的结构蛋白交叉反应最强,而外膜蛋白交叉反应最弱。

  (二)发病机制

  1.发病原理 还不完全清楚,据目前的研究,可能与以下机制有关。

  (1)HIV感染引起的免疫反应:机体感染HIV的初期,可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL),表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏,HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下,通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞。这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV,并限制HIV感染新的细胞,使HIV感染者长期处于无症状状态。

  (2)HIV感染引起的免疫抑制:HIV对CD4 细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性。HIV借助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合,在gp41的协助下进入细胞内,使细胞受到感染。感染后,辅助性T细胞的功能异常或缺乏, 阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少,对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等。当CD4 T细胞数量减少至200×106/L以下时,则易发生机会性感染或肿瘤。

  (3)HIV感染致CD4 细胞减少:根据目前了解,其机制可能有以下几种。

  ①免疫反应性损伤:由于HIV感染的主要是CD4 T细胞,当HIV感染引起的免疫反应(包括:CTL,ADCC等)持续存在或过强时,即可导致CD4 T细胞减少以至耗竭。

  ②HIV的直接致细胞病变作用:HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE),导致细胞死亡。当受染的CD4 T细胞的HIV-env基因呈高表达时,通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导,与邻近正常的CD4 T细胞融合,形成多核巨细胞即合胞体细胞。合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解。胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。

  ③细胞凋亡:大量研究证实,HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。包膜蛋白通过CD4受体的信号传递、辅助受体CXCR4的信号传递诱导其凋亡,这可能是通过p38依赖的信号传递而触发的。

  ④超抗原效应:推测一个病毒蛋白可能刺激并最终耗竭带有特异T细胞受体的CD4 T细胞。

  ⑤产生减少HIV感染造血干细胞或HIV感染致胸腺功能耗损,而引起CD4 T细胞产量减少。

  (4)HIV抗原变异及毒力变异的影响:由于整合在宿主细胞染色体内的前病毒需借助于宿主细胞的转录和翻译体系进行转录和翻译,因而子代病毒极易发生变异。尤其是病毒的外膜区域。由于HIV-1的复制速度非常快,每天约有1010~1012个病毒释放入血。据估计每10000次转录中有1次错配,则每日约产生107个变异的病毒颗粒。HIV变异株能逃避特异的体液及细胞免疫的攻击。此外,在感染早期,HIV复制缓慢,不诱生合胞体,系低毒力变异株。而在感染后期,虽然仍无症状,但T细胞数量逐渐减少,且可见到复制快、诱生合胞体的高毒力变异株。

  (5)其他因素的影响:HIV感染常潜伏多年而不发展成AIDS,却可能在某个时候病情迅速进展,此可能与其他因素的影响有关。一旦机体受到某些因素的刺激,如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等,淋巴细胞及单核-巨噬细胞被激活,其内的前病毒即开始转录和复制,造成大量细胞的损伤和耗竭。此外,遗传的、行为的、环境的因素也可影响发展成AIDS的速度。

  因此,推测AIDS的可能发病机制是:当某一个体被HIV感染后,在感染初期,机体对HIV产生了极好的免疫反应,高毒力、高表达HIV克隆被抑制或清除,且由于感染的细胞数量尚少,因而没有造成CD4 T细胞数量的明显变化。在以后的某一时候,由于某些因素激活这些细胞后,潜伏在细胞内的HIV以及前病毒开始转录和复制,不断产生较高毒力的HIV变异株,在上述致CD4 T细胞减少的机制参与下,使CD4 T细胞迅速减少及耗竭,导致整个免疫系统崩溃,感染者迅速发展成AIDS患者。

病例说明书
疾病名: 获得性免疫缺陷综合征
就诊科室: 传染科
症状检查:
所属部位: 全身
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[鉴别诊断]
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[并发症]
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[预防保健]
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