(一)发病原因

　　SLE及狼疮肾炎(LN)的病因尚未完全明确。主要认为是由多因素所致，如遗传、病毒感染、免疫异常、阳光或紫外线的照射、某些药物诱发及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引发的肾脏病变(即LN)为典型的自身免疫复合物肾炎。

　　1.免疫遗传缺陷 SLE的发生与遗传因素有关，家族发病率高达3%～12%，有明显家族聚集倾向。在对SLE患者的HLA系进行了广泛研究后发现了与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点上，尤其是HLA DR区，HLA表现型呈多型性。研究证实在人群中具有单倍体型HLA B8/DR2者，较易产生细胞及体液的超敏免疫反应;这可能是由于T及B淋巴细胞及抗原呈细胞上HLA编码的多态所致，表现为T抑制细胞功能低下，自身抗体及球蛋白增高。现在有人认为SLE易感基因为T细胞抗原受体不同结构的基因。近来研究发现T细胞B链的一些多肽结构与HLA DR在同一个体中同时出现，提高了SLE发病的可能性。另外，SLE还存在多种补体缺陷，如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。这些补体成分或遗传基因缺陷，均可影响到补体传统激活途径，增加机体对感染等激发因子的敏感性而与SLE易感性相关。

　　2.外界环境因素 诱发或加重SLE的外界因素众多，其中慢性感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等都较为重要。

　　(1)慢性感染：常见者为慢性病毒感染，在电子显微镜下发现SLE病人组织中有管网状包涵体，与副黏病毒的核蛋白及核心的管状结构相似，但进一步研究认为这是一种细胞损害的非特异性表现。也有人从SLE患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞、皮损中都发现类似包涵体的物质。但从含包涵体样物质的组织还未能分离出病毒，故这些物质与病毒感染关系有待证实。在SLE病人中，存在多种高滴度的抗病毒抗体，例如抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗EB病毒、抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗体。在患者血清中还有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反转录病毒的抗体。也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系。总的来讲，不少迹象说明病毒感染可能是SLE的病因之一，但尚未证实病毒感染与SLE病人的免疫调节异常及发生自身免疫有关。此外，也有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。

　　(2)药物：多种药物与SLE发病有关，但致病机制各不相同。

　　①诱发SLE症状的药物有青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等。这类药物进入体内，先引起变态反应，然后激发狼疮素质或使潜在的SLE患者发病，或使患有SLE者病情加重，停药不能阻止病情发展。

　　②引发狼疮样综合征的药物有肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、丙基及甲硫氧嘧啶等。这类药物长时间大剂量使用后，患者可出现SLE的临床症状和实验室改变，但发病机制尚未清楚。有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性，肼屈嗪与可溶性蛋白结合，在体内能增强自身组织成分的免疫原性。此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退。随着新药品的不断出现，也有人认为药物可作为外源性载体，与宿主组织决定簇结合，诱发自身抗体产生。因此，临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生。

　　(3)物理因素：约1/3 SLE患者对日光过敏，紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧，少数病例且可诱发或加重系统性病变。正常人皮肤组织中双链DNA经紫外线照射后可发生二聚化，形成胸腺嘧啶二聚体，而去除紫外线照射后，可修复解聚。SLE患者有修复二聚化DNA的缺陷，过多的胸腺嘧啶二聚体则可能成为致病性抗原。也有人认为紫外线照射可使皮肤细胞受损，抗核因子得以进入细胞内，与胞核发生作用，产生皮肤损害。另外，X线照射、寒冷、强烈电光照射也可诱发或加重SLE病情。

　　(4)饮食：含有补骨脂素的食物，如芹菜、无花果、欧洲防风等，具有增强SLE患者光敏感的潜在作用;含有联胺基因的蘑菇、烟熏食物、食物染料及烟草等可诱发药物性狼疮;含有L-刀豆素的苜蓿类的种子、新芽及其他豆荚类等也可诱发狼疮。限制热量及脂肪酸的摄入量可降低鼠狼疮的严重程度，推测此举可能对SLE患者有益。

　　(5)其他：石棉、硅石、氯化乙烯及含有反应性芳香族胺的染发剂可能与SLE发病有关。严重的生理、心理压力皆可诱导SLE的突然发作。

　　3.内分泌因素 SLE主要累及女性，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～13倍，但青春期前和绝经期后女性患病率仅略高于男性。故认为雌激素与SLE发生有关。无论男性或女性SLE患者，其16α-羟化雌酮和雌三醇水平均显著增高。女性避孕药有时也可诱发狼疮样综合征。人体及动物试验研究均证明，雌激素可增加B细胞产生针对DNA的抗体，而雄激素可抑制此种反应，近来发现SLE患者血清中泌乳素升高，导致性激素的继发性变化，此有待进一步研究证实。

　　(二)发病机制

　　近年来对LN发病机制的研究虽有很大发展，但到目前为止对这一多因素、多方面的复杂机制尚未十分清楚。

　　1.目前公认LN是典型的自身免疫复合物肾炎 其证据为：

　　(1)血浆中球蛋白、γ球蛋白及IgG增高。

　　(2)体内有大量的自身抗体，包括核内的抗单、双链DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等;胞质内的抗La、Ro等;细胞的抗淋巴细胞、抗血小板、抗内皮细胞等以及细胞外基质的某些成分蛋白如基底膜上的IV型胶原等。其中DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的主要免疫复合物之一。

　　(3)患者循环中免疫复合物阳性。免疫荧光检查证实肾组织有DNA-抗DNA免疫复合物沉积。

　　(4)存在低补体血症。

　　(5)组织学改变呈免疫反应特征，包括淋巴细胞及浆细胞浸润。

　　(6)使用皮质激素及细胞毒药物治疗有效。

　　2.免疫复合物的形成与沉着是LN引起肾损害的主要机制

　　(1)循环免疫复合物在肾脏沉积：一些外来抗原(如病毒)和内源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴细胞表面抗原等)作用于免疫调节功能异常的患者，使B淋巴细胞高度活跃增殖，产生大量自身抗体，并与相应抗原结合形成免疫复合物沉积于肾脏，并引起肾小球损伤，这是主要发病机制。该过程受到循环免疫复合物大小、电荷性、亲和性及肾小球系膜对其清除能力，局部的血流动力学等影响。该形式主要导致系膜增殖及毛细胞血管内皮增殖型病理改变。

　　(2)种植抗原：核抗原或其他抗原预先在肾小球上皮下结合，形成所谓种植抗原，再与相应循环中抗体相结合，形成原位免疫复合物。

　　(3)原位免疫复合物形成：循环抗体和肾小球、肾小管或血管壁基底膜内源性抗原相结合，形成原位免疫复合物。

　　上述沉着于肾单位的免疫复合物，激活补体系统，引起一系列的免疫损伤反应，如血管内凝血因子激活，毛细血管通透性增加，中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润，局部组织细胞的坏死，裂解酶的大量释放或蛋白溶解，以及一系列调节肾小球细胞增殖、基质增生的细胞因子的释放等，从而导致肾组织损伤。参与肾脏损害的尚有其他体液因子如激肽、缓激肽系统。在此过程中，血小板及血管内皮细胞功能异常，血小板激活及凝血系统激活也参与肾损伤过程。与原发性肾小球肾炎发病机制不同的是，免疫损伤中补体激活即可通过传统途径，也可通过旁路途径。除体液免疫外，也有T细胞免疫功能异常，如T抑制/T辅助细胞比值异常等也参与本病免疫发病机制。细胞因子与LN关系密切，LN存在多种细胞因子的异常表达，如IL-2受体、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中表达均增高，说明细胞因子参与了LN的发病。近年来研究认为，在SLE患者可能存在各种类型细胞凋亡增多，导致核小体等核抗原过度释放，刺激体内免疫系统，激活淋巴细胞，而被激活的T、B淋巴细胞由于可能存在激活诱导细胞死亡途径异常，凋亡减少，从而使体内处于过度活化状态的T、B细胞数目明显增多，产生各种自身抗体，引起SLE的发病。

　　此外，LN的发病机制也可能与其他多种因素有关，如免疫调节障碍，多克隆B细胞活化产生众多自身抗体，形成自身免疫反应;黏附因子与细胞浸润，内分泌激素失调，遗传因素、环境因素等。总之，本病实为多元性疾病。