(一)发病原因

　　是常见的遗传性进行性神经系统变性病，多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人。

　　(二)发病机制

　　在NCL的8个分型中目前已经有6个亚型发现基因异常，这些基因编码的蛋白有两种，一种是溶酶体蛋白酶，另一种是膜蛋白。CLNl基因位于常染色体1p32，在223A→G和451C→T发生突变，该基因编码溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，这种NCL的病理特点是嗜锇性颗粒沉积，以出现嗜锇性颗粒为特点的青少年型NCL的致病基因也是编码PPTTl的基因。CLN2的基因位于常染色体11p15，在523→1G→C和636C→T发生突变，编码胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶体肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因位于常染色体16p12，该基因发生至少23个突变或1.02-kb的缺失编码一种功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名为Battenin。CLN2的基因位于常染色体13q22，可能编码一种膜蛋白，CLN6的基因位于常染色体15q21-23，编码蛋白不明确。CLN8的基因位于常染色体8p23，可能编码一种286个氨基酸的跨膜蛋白。CLN4和CN7的基因目前还不明确。

　　生化检查发现在CLNl存在溶酶体酶棕榈酰蛋白硫脂酶缺乏，在CLN2存在三肽酰肽酶。在CLNl的沉积物中存在鞘脂活性蛋白，CLN2的沉积物含有鞘脂活性蛋白和线粒体ATP合成酶C亚单位。CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉积物中的主要成分是线粒体ATP合成酶C亚单位。ATP合成酶C亚单位出现在线粒体和溶酶体膜上，它的赖氨酸末端出现甲基化而导致形成储存型的ATP合成酶C亚单位，肌肉线粒体呼吸链的功能在青少年型NCL的没有明显的改变，线粒体ATP合成酶C亚单位在细胞内的沉积可能和该蛋白不能被溶酶体酶正常分解代谢所致。在疾病状态下作为代谢旁路，泛素溶酶体外蛋白降解系统在线粒体ATP合成酶C亚单位的分解可能发挥重要的代偿作用。

　　病理改变：

　　1.中枢神经系统 NCL表现为具有黄色自发荧光特性的脂色素广泛沉积在神经细胞和其他细胞的胞质内，从而导致神经的气球样肿胀和以大脑皮质及视网膜为主的神经细胞脱失。病变在不同的亚型存在明显的差异。在婴儿型和晚期婴儿型NCL，大脑和小脑皮质的神经细胞脱失很完全，这些改变导致大脑皮质的显著萎缩和半卵圆中心的有髓神经纤维脱失，脂色素出现在胶质细胞和血管上皮细胞内。晚期婴儿型NCL的病理改变在不同患者间存在较大的变异，在晚期婴儿型NCL的Wisniewski变异型出现广泛的脑萎缩，肿胀的神经细胞主要出现在齿状核-黑质-纹状体-丘脑区域，较少出现在大脑皮质。而NCL的色素变异型的中央灰质可见轴突球形成。我们的一例晚期婴儿型NCL的中央灰质和脑皮质可以同等程度受到明显的累及，而且肿胀的神经细胞突起也出现在小脑分子层内。

　　在青少年型NCL神经细胞的脱失不很显著，主要是第Ⅱ层的小神经细胞的丧失，100µm的厚片显示小神经细胞的丧失和脂色素在神经细胞核周体的出现以皮质Ⅲ和Ⅴ层更明显，其他神经细胞可以大量存在。成年型NCL的神经细胞脱失也不明显，主要表现为皮质和基底核的累及，这些改变常合并有轴突近端的脂色素增加，形成轴突的梭形肿胀。北方癫痫型的大脑皮质病理改变也比较轻微，小脑没有明显的病理改变。

　　2.视网膜 另一组首先受到累及的细胞群是视网膜的感光细胞，可以出现在几乎所有的儿童型NCL，但成年型NCL和个别青少年型NCL没有明显的视网膜病。病变开始于感光细胞层，出现进行性的视网膜色素变性导致整个视网膜萎缩、视网膜血管狭窄和色素从视网膜色素细胞上脱失。视网膜病随着病情的发展从视网膜周边向中心发展。

　　3.躯体非神经细胞 躯体细胞也受到脂色素沉积的影响，特别是各种腺体细胞。和其他研究相同，我们的研究资料也表明在晚期婴儿型NCL的肝脏、胰腺、肾上腺也存在大量的脂色素沉积，而心肌细胞和结缔组织一般较少出现沉积物。皮肤小汗腺分泌部也受到累及。和中枢神经系统不同，躯体非神经细胞累及后没有临床表现。

　　4.超微结构改变 在NCL的超微结构检查可以发现5种不同的嗜锇性脂褐素颗粒，包括常规脂褐素、颗粒脂褐素、曲线体、指纹体和微管聚集。单独依靠脂褐素的出现不能对NCL进行可靠的分型，但在NCL不同亚型的表现形式是不一样的，颗粒脂色素出现在婴儿型NCL，线样体和指纹体分别出现在晚期婴儿型和青少年型，极少有颗粒脂色素出现在青少年型患者，成年型NCL为混合型脂褐素颗粒。血淋巴细胞和小汗腺分泌部上皮细胞的超微结构检查更有助于NCL的诊断和分型，在小汗腺分泌部上皮细胞和淋巴细胞内颗粒脂色素出现在婴儿型、线样体出现在晚期婴儿型、指纹体出现在青少年型，我们发现青少年型患者存在不同形态的指纹体结构，这些特征性的脂褐素颗粒需要在放大2万倍才能观察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素误为病理性脂褐素。

　　5.免疫组织化学 线粒体ATP合成酶C亚单位是CLN2、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉积物中的主要成分，免疫组织化学检查证实这些蛋白的沉积有助于NCL的诊断。