肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其发病率约为1／（50万～l00万），以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环为其临床特征。

   　 【发病机制】

　　发病机理迄未阐明，已知其基本代谢缺陷是肝不能正常合成铜蓝蛋白和自胆汁中排出铜量减少。

    　铜是人体所必需的微量元素之一。许多重要的酶都有铜离子参与合成，如细胞色素氧化酶，过氧化物歧化酶，酪氨酸酶，多巴胺β-羟化酶，赖氨酰氧化酶和铜蓝蛋白等。但是，机体内铜含量过多时，高浓度的铜会使细胞受损和坏死、导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是由于：它与蛋白质、核酸过多结合；或是使各种膜的脂质氧化；或者是产生了过多的氧自由基。因此，铜缺乏或过量贮积都会造成严重疾病。

    　人体内铜的稳定是由肠道吸收和胆汁排出两者之间的动态平衡维持的。饮食中的铜约有40％－60％在上段小肠被吸收，铜离子必须与氨基酸或寡肽形成低分子量的复合物后始通过肠粘膜，然后经门静脉进人肝脏供肝细胞合成铜蓝蛋白之用，每日约有0.5～1mg铜被合成铜蓝蛋白。用同位素研究结果表明：摄入血循环的铜在数小时内即有60％～90用被肝脏吸收；摄入8小时后，由肝脏合成的铜蓝蛋白逐渐重新返回血循环。

   　 铜蓝蛋白是由1046个氨基酸所组成的一种糖蛋白，其编码基因位于3q23－q25，分子量约为I32ku，每一分子中含有6－7个铜原子。它是一种氧儿酶，可使二价铁氧化为三价铁促进转铁蛋白合成，井可催化肾上腺素，5－羟色胺和多巴胶等生物胺的氧化反应。在正常人血浆中，90％～95％的铜结合在铜蓝蛋白之中，仅少量与白蛋白或氨基酸结合，后者是铜在血液和各组织间转运的主要形式。

   　 肝脏是进行铜代谢的主要器官。人体内总铜量（约100mg）的8％贮存于肝内，其浓度居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。正常成人肝铜中约80％与金属硫因（一种小分子蛋白，其编码基因位于第16号染色体）相结合而贮于细胞浆内，其余则与各种肝脏酶结合存在。肝细胞依靠其溶酶体合成铜蓝蛋白并分泌人胆汁，人体每日经由胆汁排出铜12－17mg，尿中排出量仅O.07mg左右。当这种机制发生缺陷时，铜自胆汁中排出锐减，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量铜贮积在肝细胞中最终导致肝功能异常和肝硬化。同时血液中非铜蓝蛋白银含医增高，致使由尿中排出增加和在脑、肾、肌肉和眼等组织中大量沉积，临床出现各系统被累及的相应症状。

    　【病理】

　　肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，以门脉区周围为显著。在电镜下：可见线粒体形状、大小不一，基质密度增加，内、外层膜分离和嵴间距增宽等改变，同时可见基质内有空泡状或结晶状包涵体；溶酶体内含有脂质颗粒；过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随着病程进展，肝组织出现纤维化和肝硬化改变。有些患者的肝脏损害改变与慢性活动性肝炎不易区别。

    　【临床表现】

　　患儿肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少在6岁以前出现临床症状，且其发病年龄和临床症状变异较大。整个病程大致可以分为3个阶段。

    　首先是从出生后开始的无症状期，在此期间，患儿除有轻度尿铜增高外一切正常，甚少被发现。

    　至6～8岁以后，随着肝细胞中铜沉积量的增加，逐渐出现肝脏受损症状，发病隐袭。初时因症状轻微，易被忽视，或可反复出现疲乏，食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。其中有部分病例可能并发病毒性肝炎，多数与慢性活动性肝炎不易鉴别，亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰退者。约15％本病患儿在出现肝病症状前可发生溶血性贫血，这种溶血过程常常是一过性的。由于患儿此时常无K－F环出现，因此，对凡是非球形红细胞性溶血性贫血、且Coombs试验阴性的患儿都应注意除外本病的可能性。患儿在本阶段内尿铜明显增高，血清铜蓝蛋白含量低下，一般尚无K－F环。

   　 继而，铜开始在脑、眼、肾和骨骼等肝外组织中沉积日趋严重，尿铜更高，血清铜蓝蛋白明显低下。患儿在12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：神经系统的早期症状主要是构语困难（讷吃）、动作笨拙或不自主运动、表情呆板、吞咽困难、肌张力改变等，发展到晚期时精神症状更为明显，常见行为异常和智能障碍；肾病症状包括肾结石、蛋白尿。糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现；角膜色素环常伴随神经系统症状出现，开始时铜在角膜周缘的上、下方沉积为主，逐渐形成环状，呈棕黄色，初期需用裂隙灯检查；约20％患儿发生背部或关节疼痛症状，X线检查常见骨质疏松，关节间隙变窄或骨赘生等病变。

   　 少数本病患者尚可并发甲状旁腺功能减低、葡萄糖不耐症、胰酶分泌不足、体液或细胞兔疫功能低下等情况。
   
    　【诊断】

　　本病是可治性的，治疗开始愈早，预后愈好，但由于本病的早期症状常较隐匿，容易延误诊断。因此，对有本病家庭史、原因不明的肝病、溶血性贫血、肾脏病变或精神神经症状的患儿，都要考虑本病的可能性，采取必要的实验室检查。

    　【治疗】

　　治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。

    　（一）低铜饮食 每日食物中含铜量不应＞1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。

    　（二）铜络合剂 青霉胺（D－Penicillamine）是目前最常用的药物，能与铜离子络合，促进尿铜排出，且可促进细胞合成金属硫因。剂量为每日20mg／kg，分次口服。治疗期间应监测尿铜，通常在治疗第一年内要求每日尿铜排出量＞2mg。一般在服药数周后神经系统症状可见改善，而肝功能好转则常需经3－4个月治疗。本药的副作用为药物疹、血小板减少、肾病、关节炎等，但发生率不高，必要时可短期合并应用糖皮质激素治疗。如确实不能继续服用时，可考虑用盐酸三乙撑四胺（triethylene－tetramine dihydrochlorate），剂量为每日0.5～2g。近年应用另一高效铜络合剂，连四硫代钼酸铵（TTM），可与铜络合成Cu（MoS4）2自尿液排出，短期内即可改善症状。

    　（三）锌剂 口服锌制剂可促进肠粘膜细胞分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜吸收。常用者为硫酸锌或醋酸锌，后者胃肠反应较少，每日口服量以相当于50mg锌为宜．分2～3次，餐间服用。

    　（四）其他支持治疗 针对肝功能受损、高铜血症可给与白蛋白输入；左旋多巴可用以改善神经系统症状。

　　（五）肝移植术 对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿经上述各种治疗无效者可考虑进行肝移植。