血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子结构异常（异常血红蛋白病），或珠蛋白肽链合成速率异常（珠蛋白生成障碍性贫血，又称海洋性贫血）所引起的一组遗传性血液病。临床可表现溶血性贫血、高铁血红蛋白血症或因血红蛋白氧亲和力增高或减低而引起组织缺氧或代偿性红细胞增多所致紫绀。

　　血红蛋白是一种结合蛋白，分子量64，000，由珠蛋白和血红素构成。血红素由原卟啉与亚铁原子组成，每一个珠蛋白分子有二对肽链，一对是α链，由141个氨基酸残基构成，含较多组氨酸，其中α87位（即F8）组氨酸与血红素铁的结合，在运氧中具重要生理作用。另一对是非α链，有β、γ、δ、ξ（结构与α链相似）及ε5种；后2种与α链、γ-链分别组成胚胎早期（妊娠3月以内）血红蛋白、HbGower-1（ζ2ε2）、HbGower-2（α2ε2）、HbPortland（ζ2γ2）。β链含146个氨基酸残基、β93半胱氨酸易被氧化产生混合二硫化物及其它硫醚类物质，可降低血红蛋白稳定性。δ链亦由146个氨基酸残基组成，仅10个氨基酸与β链不同。由于δ链中第22位丙氨酸置换了β22谷氨酸，第116位精氨酸置换了β116组氨酸，因此δ链的正电荷大于β链，HbA2（α2δ2）等电点升高，电泳时靠近负极。γ链虽由146个氨基酸组成，但与β链有39个氨基酸不同，且含有4个异亮氨酸，为α、β与δ链所缺如，因此可用分析异亮氨酸方法以测定HbF（α2γ2）含量。正常人有二种γ链、Gr-r136为甘氨酸，Ar-r136为丙氨酸，说明控制γ链生物合成的基因位点不止一个。初生时Gr与Ar的比例是3∶1，儿童和成人二者之比为2∶3。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白是由二对（4条）血红蛋白单体聚合而成的四聚体。不同类型的血红蛋白珠蛋白结构略有不同，但血红素均相同。

　　血红蛋白的四级结构：由氨基酸顺序排列的肽链结构称为血红蛋白的一级结构。肽链中的氨基酸可分为亲水的极化氨基酸（其侧链为羧基、氨基），与非极化的氨基酸（其侧链是芳香族）。肽链中的各种氨基酸的侧链相互拉紧形成α螺旋，螺旋形节段间由短而非螺旋形节段相连。螺旋形节段从N端-C端分别以A-H表示，非螺旋形节段用AB、CD等表示，称为血红蛋白的二级结构。血红素的铁原子有6个配位键，第5个配位键结合在肽链F段第8位氨基酸上（即α链第87位或β链第92位组氨酸的咪唑基上），第6个配位键结合氧，并间接结合在肽链E段的第7位氨基酸上（即α链第58位或β-链第63位组氨酸的咪唑基上），使肽链围绕血红素为中心，构成内外二层螺旋状蛇形盘曲的三维空间结构，称为三级结构（图20-12）。亲水氨基酸分布于外层，使血红蛋白能溶于水而不致沉淀；疏水氨基酸分布于内层，使水分子不能进入血红素腔内部，避免血红素的Fe2+氧化为Fe3+。四个血红蛋白单体（肽链三级结构加血红素），按一定的空间关系结合成四聚体，如HbA（或HbA1，α2β2）、HbA2（α2δ2）及HbF（α2γ2），称异质型四聚体；由二对同样的三级结构血红蛋白单体结合成的四聚体，如HbH（β4）及HbBart（γ4），称为同质型四聚体。以上所述四聚体为血红蛋白四级结构。通过X线衍射研究四聚体的空间关系，发现α1β1及α2β2的接触面较大，相互移动度较小，疏水，有利于血红蛋白分子构型的稳定性。α1β2及α2β1接触面小而不牢固，移动度大，有利于血红蛋白对氧的正常摄取与释放。四聚体解离，首先离解为α1β1及α2β2。综上所述，血红蛋白与分子的外表结构必需完整，带有负电荷；α、β链结合部位要固定，包围血红素腔的氨基酸顺序排列应完整，否则血红蛋白就不能维持分子结构稳定性及正常运输氧生理功能，并易遭破坏。

　　正常人出生后有三种血红蛋白：①血红蛋白A（HbA），由一对α链和一对β链组成（α2β2），为正常人主要血红蛋白，占血红蛋白总量的95％以上。胚胎二个月时HbA即有少量出现，初生时占10％～40％，出生6个月后即达成人水平；②血红蛋白A2（HbA2），由一对α链和一对δ链组成（α2δ2）。自出生6～12个月起，占血红蛋白的2～3％；③胎儿血红蛋白（HbF）由一对α链和一对γ链组成（α2γ2），初生时占体内血红蛋白的70％～90％，以后渐减。至生后6月，含量降至血红蛋白总量的1％左右。血红蛋白的不同肽链是由不同的遗传基因控制的，α链基因位于第16号染色体，β、δ、γ链基因位于第11号染色体，呈连锁关系（图20-11）。α珠蛋白基因的缺失或缺陷，导致α珠蛋白链合成减少或缺乏，称为α海洋性贫血。β珠蛋白基因缺陷，导致β珠蛋白链合成减少或缺乏，称为β海洋性贫血。珠蛋白基因突变而致肽链的单个或多个氨基酸替代或缺如，导致珠蛋白分子结构改变，称为异常血红蛋白。全世界范围内经结构分析证实的异常血红蛋白日益增多，至90年代初期已达600多种，但仅不到1／3的异常血红蛋白伴有临床症状。世界卫生组织估计，全球约有1．5亿人携带血红蛋白病基因，并已将血红蛋白病列为严重危害人类健康的6种常见病之一。异常血红蛋白病在我国以云南、贵州、广西、新疆等地发病率较高，现已发现异常血红蛋白67种，包括α链（34种）、β链（26种）、γ链（4种）等异常，其中19种为我国首见。海洋性贫血多发于华南及西南地区。根据近10年来我国28个省市、自治区近100万人口的普查资料，异常血红蛋白病的发病率为0．33％，α海洋性贫血的发病率为2．64％，β海洋性贫血的发病率为0．66%。