张毓文（首都医科大学附属北京儿童医院内科,北京100045）溶血性尿毒症综合征（ＨＵＳ）是一种以微血管性溶血性贫血（ＭＡＨＡ）、尿毒症和血小板减少三联症为主要临床特征的疾病。本综合征首先由Ｇａｓｓｅｒ等在1955年描述,以后世界各地均有报道,近20年ＨＵＳ发病有增多之趋势。自1955年北京儿童医院建院以来的统计资料表明,急性肾小球肾炎一直是小儿急性肾衰竭的第1位病因;以1997～1998年为例,ＨＵＳ年住院病人数分别为7例（7/25）和9例（9/21）,ＨＵＳ成为这2年北京儿童医院急性肾衰竭的第1位病因。由于儿童ＨＵＳ患者明显较成人多见,病死率高;因此儿科医生提高对本病病因和发病机制的认识、了解影响本病的预后因素、探讨有效的治疗措施以降低病死率、做到早期诊断、及时正确治疗更为至关重要。　　一、流行病学1.地方性:在10～20年前ＨＵＳ在南美阿根廷、加利福尼亚南部、法国北部多见,一直被列为是上述地区急性肾衰竭第1位病因。但据近年报道,此病现已成为世界范围的疾病,并呈逐年增长趋势。2.季节与流行:（1）本病可散发,一年四季均可发病,有报告ＨＵＳ发病高峰在晚春及早夏。（2）ＨＵＳ也可呈流行趋势,根据近年文献报道,由于食用生菜、饮用未消毒苹果汁、吃加热不充分的汉堡面包、半干发霉香肠[1～3]等均可引发Ｅ.ＣｏｌｉＯ157:Ｈ7感染,感染后发生ＨＵＳ暴发流行已有多次报道;感染后ＨＵＳ的发生率为8.1%～20.8%[1,4～7]。1996年在日本Ｓａｋａｉ城小学经学校午餐引起Ｅ.ＣｏｌｉＯ157:Ｈ7感染的大爆发[4,5],腹泻及出血性结肠炎患者超过10000例,其后发生ＨＵＳ流行;据统计ＨＵＳ发生率约占Ｅ.ＣｏｌｉＯ157:Ｈ7总感染人群的9.5‰。3.性别:多数文献报告本病发生无明显性别差异;北京儿童医院总结了1991～2000年30例病人资料,其中男18例,女12例（男/女=1.5/1）,男性略多。4.发病年龄:主要为儿童,也有成人,大多数为婴幼儿。有报道功能在儿童患者中,尤以5岁的儿童。北京儿童医院30例资料,年龄在5个月～13岁,其中Ｄ+ＨＵＳ组7例,平均年龄6.6岁;Ｄ-ＨＵＳ23例,平均年龄7.5岁。5.家族遗传史:家族中可有数代患者,有的病情可很重;同时累及同胞并非罕见。另有报告,同一患者可有多次复发,Ｄｅｒｖｅｎｏｕｌａｓ报告ＨＵＳ缓解后的复发率高达24.4%[8]。　　二、病因和发病机制（一）ＨＵＳ发病与感染（特别是大肠杆菌Ｏ157:Ｈ7等肠道感染）、药物、免疫缺陷、恶性肿瘤、遗传等诸多因素有关。1.感染　（1）病毒感染:过去多认为本病与病毒感染有关,如流感病毒、肠道病毒、ＥＢ病毒等感染。1964年Ｇｉａｎａｎｔｏｎｉｏ等曾在5例病人血中分离出病毒;另有报道15例,除1例分离出病毒外,余均有对该病毒的相应抗体。（2）细菌感染:文献报道产生志贺毒素（ＳＴＥＣ）和Ｖｅｒｏ毒素的大肠杆菌（ＶＴＥＣ）感染后发生ＨＵＳ较为多见;其中尤以大肠杆菌Ｏ157:Ｈ7（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉＯ157:Ｈ7）感染后发生ＨＵＳ爆发流行更为多见。2.遗传因素　迄今为止,ＨＵＳ在同一家族中有多个病例的报道并不罕见,提示家族中发病可能与遗传因素有关。此外,同1例病人反复多次发病者亦可见到,这种情况应考虑是否为在免疫遗传基因的基础上发病?还须对这类患者作ＨＬＡ进一步探讨。Ｌａｎｄａｕ等[9]报告家族性ＨＵＳ与补体因子Ｈ缺乏（ＦＨＤ）相关。3.其他病因　本病可能与药物及化学制剂（青霉素类、保泰松、丝裂霉素、5氟尿嘧啶、环孢素等）、免疫缺陷、恶性肿瘤等有关。（二）发病机制1.肾脏局部ＤＩＣ学说:某些致病因子（如细菌、病毒等）→致全身非特异性超敏反应→造成肾小球囊（鲍曼囊）毛细血管内皮细胞损伤→血小板在受损部位的内皮细胞表面黏附聚集,同时纤维蛋白亦在损伤部位沉积,形成丝网栓子,阻塞微血管→使血流中红细胞和血小板通过受损→红细胞碎裂溶血→出现微血管性溶血性贫血和血小板减少[1],在末梢血可见破碎异型红细胞（又被称之为ＤＩＣ细胞）。由于肾脏内微循环障碍及广泛肾脏内微血管的血栓栓塞,造成肾小球滤过率急剧下降,发展至急性肾衰竭。有人认为全身性ＤＩＣ证据不足,仅在肾脏内见到ＤＩＣ（即局部ＤＩＣ）;而在其他器官（如中枢神经系统、脑等）亦可发现有坏死等病理变化。3Ｐ试验阳性,提示血凝亢进及代偿性纤溶;尿ＦＤＰ增加,表明肾小球微血管内纤维蛋白沉积。2.免疫学发病机制:在胃肠道感染或呼吸道感染后,由于抗原抗体反应形成免疫复合物致免疫性肾脏损伤,肾脏免疫病理所见支持这一观点。3.细菌毒素引起的一系列反应:Ｇｏｒｄｊａｎｉ等[10]认为其是由埃希大肠杆菌产生的志贺毒素结合到细胞酰基鞘氨醇三己糖受体上,然后内在化,干扰了内皮细胞蛋白的合成;几乎各器官系统均可受累,而主要的靶器官为肾脏;还可损伤中枢神经系统内皮细胞,使其抗血栓作用丧失。ｖＷ因子、血小板活化因子、细胞因子（如白细胞介素1、6、8）、一氧化碳、脂和多糖复合物（革兰阴性细菌主要成分）、活化的中性粒细胞、花生四烯酸代谢产物（如前列腺素12）等都被认为与本病的发病机制有关。在肾脏局部ＤＩＣ、血栓性微血管病和免疫性损伤的发病机制中,以下多种因素起病理作用　（1）中性粒细胞在ＨＵＳ发病中的重要作用:①Ｉｓｈｉｋａｗａ等研究结果提示中性粒细胞弹性蛋白酶α蛋白酶抑制剂复合物（ＧＥＰＩＣ）增加,并参与肾小球毛细血管内皮细胞损伤,这可能是使病情加重的一个环节;②中性粒细胞（ＰＭＮｓ）参与转运ＶＴ,使ＶＴ从小肠到肾毛细血管内皮细胞[11],这种转运首先是选择性结合到ＰＭＮｓ的特异性受体上,继之通过ＶＴ配基（ｌｉｎｇａｎｄＶＴ）结合到肾小球的毛细血管内皮细胞（ＧＭＶＥＣｓ）ＶＴ受体上,引起细胞损伤。（2）凝血异常和血小板减少　①凝血异常:Ｍｏｒｉ等[12]报道在ＴＴＰ/ＨＵＳ病人,血浆血栓调节素（ＴＭ）水平明显升高,而且在死亡病人,ＴＭ显著高于存活者。此外,血浆抗凝血酶和蛋白Ｃ水平在ＴＴＰ（血栓性血小板减少性紫癜）和ＨＵＳ死亡病例比存活者明显降低;结论提示血浆血栓调节素（ＴＭ）、抗凝血酶和蛋白Ｃ水平可作为全身性毛细血管内皮细胞损伤有用的标记物。②血小板减少:Ｇｏｒｄｊａｎｉ等[13]认为ＨＵＳ的特点是血小板血栓（血小板消耗）,ｖＷ因子增加;没有广泛的可溶性凝血系统活化;血浆纤维蛋白原多数正常。Ｓｅｓｓｅｔｔｉ等[14]认为血小板减少的机制可能是由于凝血异常的过程中“耗竭”（形成血小板血栓）、也有可能是精氨酸、甘氨酸、天门冬氨肽的合成受阻,或极度减少而引起膜结构改变,或由于ＧＰⅡｂⅢａ复合物减少而引起。（3）肾脏的毛细血管内皮损伤　主要是在上述凝血异常及免疫反应和细菌毒素所引起的一系列反应的基础上,造成肾小球毛细血管内皮细胞损伤,导致肾脏肾小球毛细血管和所有器官的小动脉血栓性微血管病。在志贺毒素的大肠杆菌感染期间,志贺毒素迁移到肾脏内,毒素可直接作用于肾小管的上皮和内皮细胞而引起肾脏损害[15],而肾脏实质损害的广泛程度又反映了本病的严重性和预后;双侧的肾皮质坏死是最严重的肾脏损害病理类型[16]。三、分类多数学者将本病分为典型性和非典型性ＨＵＳ两大类,前者系以胃肠炎为先驱病的ＨＵＳ,即Ｄ+ＨＵＳ;而后者是指不以胃肠炎为先驱病的ＨＵＳ,即Ｄ-ＨＵＳ。另有学者将有三联症（微血管性溶血性贫血、尿毒症和血小板减少）的患者称为完全型ＨＵＳ;反之,为不完全型ＨＵＳ[17]。　　四、临床表现（一）前驱病　腹泻多见,近年有较多报道与大肠杆菌Ｏ157:Ｈ7感染关系密切,在感染后发生Ｄ+ＨＵＳ的患病率各家报道不一;此外,还有志贺痢疾杆菌Ｉ型、大肠杆菌Ｏ111感染后发生Ｄ+ＨＵＳ的报道。另有上呼吸道感染等作为Ｄ-ＨＵＳ前驱病的报道。（二）临床表现　一般急性起病,突然发作溶血、患儿面色苍白、肾衰竭伴血尿（呈酱油色）、少尿或无尿。91.7%的患儿是在起病后ｄ6～9住院。可有轻度黄疸、皮肤和黏膜出血、神经系统等多系统症状。部分患儿可有低中度发热。典型的临床表现有急性溶血性贫血、黄疸、急性肾衰竭、出血症状等;根据临床病情,将其分为轻型和重型。轻型患者除上述三联症状外,还可有高血压、抽搐、少尿（三者之一）。重型除上述三联症状外,还同时有高血压、抽搐、少尿。病程长短不一,平均15～27ｄ。根据文献综述,ＨＵＳ常见的临床表现概括如下。1.血液系统:微血管性溶血性贫血;末梢血白细胞升高,核左移;血小板减少;不同部位和程度不等的出血;急性期骨髓像提示有核红细胞显著增多;2.肾脏损害:肾衰竭伴血尿（呈酱油色）、少尿或无尿;并出现相应电解质紊乱和代谢性酸中毒;程度不等的氮质血症;3.心血管征:重症患儿有心脏扩大、心动过速、心律紊乱、全身水肿、肝大、腹壁静脉怒张、肺水肿、心力衰竭、高血压等;4.神经系统:重症患儿可表现偏瘫、失语、去大脑强直等;5.其他表现:可有轻度黄疸、皮肤及黏膜出血等。部分病儿可有低中度发热;6.并发症:脑出血或梗死、惊厥、偏瘫、胃肠穿孔、肠坏死、失蛋白性肠病、肝炎、心肌炎、充血性心力衰竭、心肌病、感染性心内膜炎、高血压、败血症、弥散性血管性凝血等[18]。Ｗａｌｋｅｒ等报道1例ＨＵＳ,发病4个月后发生了重症心肌病,并经心内膜活检证实。Ｓｉｌｔｚｍａ等报道结肠穿孔可能是ＨＵＳ的并发症之一,其发生率为1%～2%。北京儿童医院1991～2000年收治的30例ＨＵＳ首发临床症状有黄疸（17例,56.7%）、血尿（16例,53.3%）、少尿～无尿（16例,53.33%）、发热（11例,36.7%）、咳嗽伴流涕（11例,36.7%）、水肿（11例,36.7%）、腹痛、呕吐、腹泻（7例,23.3%）、皮肤出血点（4例13.3%）、少数患者有面色苍白等。30例病人中,并发消化道出血6例、高血压18例、肝功能受损20例、心脏受累8例、中枢神经系统病变12例。　　五、诊断和鉴别诊断（一）诊断　1.临床表现:典型性ＨＵＳ诊断,根据其起病急的一系列临床表现,前驱症状后出现严重的溶血性贫血、急性肾衰竭、血小板减少作出ＨＵＳ诊断并不困难。对非典型性ＨＵＳ和不完全性ＨＵＳ的诊断需综合分析加以鉴别及时作出正确诊断和早期治疗。2.辅助检查　血常规提示严重溶血性贫血,网织红细胞增加;部分病例白细胞总数及中性粒细胞增高。末梢血涂片可见破碎红细胞、血小板减少。尿常规检查有蛋白尿、血尿和（或）管型尿。Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性。部分患者可有血浆纤维蛋白原升高等变化。ＢＵＮ及Ｓｃｒ增高（程度不等）;另可有低钠、低钙、高钾血症等水电解质紊乱。代谢性酸中毒较少见。部分病儿可有肝功异常和间接胆红素升高;并发心肌损害和中枢神经系统病变者,可有心肌酶和心电图、脑电图、脑ＣＴ、脑ＭＲＩ等相应的异常改变。血清补体ＣＨ50、Ｃ3及ＩｇＧ可下降。3.肾脏病理改变　一般根据光镜所见,将其分为血管型、肾小球型、肾皮质坏死3种病理类型;免疫荧光检查可见ＩｇＭ、Ｃ3及纤维素沉积在肾小球血管壁;电镜可见毛细血管内皮细胞增生、肿胀和脱落,管腔内有红细胞碎片、血小板和凝聚的纤维素。Ｍｏｇｈａｌ等报道7例患儿的肾活检,均见到肾小管萎缩和间质纤维化及球性或节段性肾小球硬化。Ａｒｄｉｌｅｓ等报告典型ＨＵＳ病理特点是在肾脏内有广泛的肾小球血栓形成。Ｃａｌｅｔｔｉ等[19]将本病的肾脏组织学改变分为4组,即局灶节段性肾小球硬化（ＦＳＧＳ）、弥散性系膜增生性肾炎（ＭｓＰＧＮ）、弥散性肾小球硬化（ＤＧＳ）、微小病变型（ＭＣＮＳ）。Ｙｏｓｈｉｏｋａ等报道的2例肾活检所见表明肾小球和肾小管间质都有中度病变。（二）鉴别诊断　ＨＵＳ首先须与血栓性血小板减少性紫癜（ＴＴＰ）相鉴别;此外,还须与特发性血小板减少性紫癜（ＩＴＰ）、症状性溶血性贫血、Ｅｖａｎｓｓｙｎｄｒｏｍｅ、系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）、结节性多动脉炎（ＰＡ）、药物及化学毒物中毒（阿司匹林、非那西汀、复方磺胺甲唑、青霉素、普鲁卡因等）、再生障碍性贫血、白血病、黄疸性肝炎、败血症、急性肾炎所致急性肾衰竭等疾病相鉴别。　　六、治疗原则（一）按急性肾衰竭治疗原则　针对水中毒、电解质紊乱、氮质血症和代谢性酸中毒进行治疗,根据病情需尽早开始透析疗法（腹膜透析或血液透析）。（二）静脉输入血浆　输入新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的抑制血小板凝集因子,而使病情缓解或改善。为防止血栓形成更进一步加重,应避免静脉输注血小板。（三）对症治疗　包括抗高血压药物的应用,如开搏通（血管紧张素转化酶抑制剂）、利血平、络活喜（钙通道阻滞剂）、硝普钠（血管扩张剂）等药物。（四）对溶血难以控制的ＨＵＳ危重症患儿的治疗　需及时采用甲泼尼龙静脉冲击15～30ｍｇ/（ｋｇ・ｄ）可控制溶血危象并改善病情;应用激素同时需给予抗凝疗法配合,并需密切监测凝血酶原时间、尿激酶及末梢血象变化。Ｄｅｒｖｅｎｏｕｌａｓ等[8]对48例病人均采用一种联合治疗方案,包括血浆置换、类固醇激素、血小板拮抗剂、ＩｇＧ静脉输入（ＩＶＩＧ）,41例（85.42%）达完全缓解。（五）改善微循环　1.静脉输入低分子右旋糖酐:剂量按5ｍｌ/（ｋｇ・ｄ）,1次/ｄ。2.α受体阻滞剂:酚妥拉明,0.5～1.0ｍｇ/（ｋｇ・次）,1次/4～8ｈ,溶于10%葡萄糖10～20ｍｌ,静推。（六）抗凝疗法的应用存在争议,可根据抗凝指标决定选用以下药物　1.肝素:剂量按100Ｕ/（ｋｇ・次）,静脉滴注,溶于10%ＧＳ或ＮＳ100ｍｌ中静脉输入;或采用低分子肝素ｉｖ或皮下注射[剂量按80ＩＵ/（ｋｇ・次）,1次/ｄ]。2.尿激酶:首次负荷量为6万Ｕ,以后每日维持量为首次负荷量的一半。3.双嘧达莫:3～5ｍｇ/（ｋｇ・ｄ）,分3次口服;注意服药期间需检测血小板。（七）抗感染　抗生素的应用原则是选用有效、肾毒性小的抗生素,如头孢曲松钠、青霉素制剂等。Ｗｏｎｇ等[20]为评估抗生素对ＨＵＳ的影响研究了71例年龄小于10岁的病儿,结论是Ｅ.ＣｏｌｉＯ157:Ｈ7感染儿童的抗生素治疗增加了发生ＨＵＳ的危险;Ｉｂｒａｈｉｍ等的7年经验提示33例ＨＵＳ住院病例中,97%的病人在发病前有腹泻和使用了抗生素。而Ｉｋｅｄａ等[21]对292例Ｅ.ＣｏｌｉＯ157:Ｈ7感染住院病儿的研究结论是在病初2ｄ内早期使用磷霉素可预防ＨＵＳ的发生。总之,对ＨＵＳ病人抗生素的应用利弊问题,尚存在争议,还有待进一步观察以确证。（八）其他疗法　1.血浆置换疗法:血浆置换疗法不仅是针对尿毒症进行治疗,而且Ｒｕｇｇｅｎｅｎｔｉ等[22]认为血浆置换或静脉输血浆,治疗的目的在于中止微血管病的进程,可使死亡的危险或长期后遗症的危险减到最小。Ｈａｇｅｒ等报告2例ＨＵＳ有双侧基底神经核并单侧小脑损害的病人,经数次血浆置换后症状改善乃至消失。2.输血:极重症或重症贫血患者,应及时少量、多次输入新鲜血可改善症状,将有助于病情恢复。（九）肾移植　存在争议,Ｍｕｌｌｅｒ等[23]报道在ＨＵＳ病人的24次肾移植中有4次（16.6%）因再发ＨＵＳ病变而失去移植肾,但也有移植肾成功的报道。　　七、预后本病的预后取决于肾脏损害的严重程度,各家报道病死率（2.5%～28.5%）相差悬殊。1991～2000年北京儿童医院收治的30例ＨＵＳ的病死率是20%。（一）后遗症　多位作者报道本病在存活者中后遗症的发生率高达37.2%～73.7%。Ｈｕｓｅｍａｎ评估了149例Ｄ+ＨＵＳ患儿中急性期存活的127例的肾功能,平均随访5年（2～13.2年）,23%有肾脏后遗症,包括蛋白尿≥300ｍｇ/Ｌ、高血压或肾功能减退[ＧＦＲ1.2ｍｍ/ｄｌ,ＷＢＣ>11.0×109/Ｌ,体温>38℃。这3项指标被认为是Ｅ.Ｃｏｌｉ感染后发生ＨＵＳ的预兆因素[4]。（2）Ｂｅｌｌ等[25]认为病初3ｄ抗生素（制动剂）的应用、年龄13×109/Ｌ发生ＨＵＳ的危险比对照组高7～8倍。（3）在细菌感染的胃肠炎后,低水平的新喋呤（Ｎｅｏｐｔｅｒｉｎ）和高水平的ＩＬ8及特别低水平的ＩＬ10都是发生Ｄ+ＨＵＳ的高危参数[7]。（4）国外学者认为如果存在低酰基鞘氨醇三己糖（Ｇｂ3）血症,在ＶＴＥＣ感染后有ＨＵＳ的高发病率[26]。2.预后不良的因素:（1）ＮｅｕｈａｕｓＪ等学者认为非典型性ＨＵＳ即与腹泻无关的ＨＵＳ（Ｄ-ＨＵＳ）是一种预后不良的异源性疾病;但Ｍｉｚｕｓａｗａ等并不认为Ｄ-ＨＵＳ都是预后不良。多数学者都认为在ＨＵＳ急性期不需要透析的婴儿预后较好。（2）入院时（ＨＵＳ急性期）如果有低血红蛋白和高白细胞计数,提示预后不良。（3）存在慢性肾衰（ＣＲＦ）、高血压、蛋白尿（随访6个月,仍存在蛋白尿）者预后不良;有报道认为ＷＢＣ的最高计数和ＷＢＣ长时间持续升高似与预后有关;无尿持续时间长及需要透析的持续时间长均提示预后不良[27]。（4）ＨＵＳ急性期无尿时间如>7ｄ及伴高血压者,被认为是有统计学意义的预后不良的危险因素。随访表明在患Ｄ+ＨＵＳ后的第2年,有效肾血流（ＥＲＰＦ）测定可作为一个有意义的、长期预后不良的高危参数[28]。（5）ＴＴＰ/ＨＵＳ病人的预后取决于肾小球毛细血管内皮细胞损伤的严重性;而血浆血栓调节素（ＴＭ）水平显著升高,血浆蛋白Ｃ和血浆抗凝血酶明显降低不仅反映血管的内皮细胞损伤,而且还可反映预后ＧＳ[12]。（6）ＨＵＳ并发ＡＲＤＳ或进展到ＥＳＲＤ,二者均与病死率密切关[9]。（7）绝大多数非少尿的ＨＵＳ病人完全恢复,而少尿型ＨＵＳ患儿病情多严重。（8）年龄因素:Ｓｉｅｇｌｅｒ等[29]报道在青少年组ＨＵＳ2例（12%）在急性期死亡;而在小年龄组7例（2.4%）在急性期死亡。约50%ＨＵＳ病人并发蛋白尿和肾小球滤过率降低,最终有发生ＥＳＲＤ的危险。提示小年龄组预后较青少年好;而青少年ＨＵＳ虽类似于儿童所见,但预后又优于成人患者。从北京儿童医院收治的1991～2000年30例ＨＵＳ分析表明,23例为Ｄ-ＨＵＳ,明显多于Ｄ+ＨＵＳ。30例中死亡6例（病死率高达20%）;6例ＨＵＳ均死于肾外并发症,此结果与大多数文献报道不相同。分析影响预后的综合因素有溶血严重、伴少尿甚或无尿,且同时肾功能减退明显者,提示病情严重。对持续性蛋白尿、高血压的ＨＵＳ患者应行远期随访。本文的治疗观点是对有严重感染的患者,应针对感染选择有效的、毒性小的抗生素。对进行性溶血的重症患者给予甲泼尼龙治疗对控制溶血和改善肾功能有很好疗效;对重症贫血患者,必要时可给予少量多次输入新鲜血,而不宜输洗涤红细胞。早期实施透析和抗凝治疗可改善预后和提高治愈率。（三）ＨＵＳ的保护基因　Ｓｈｉｍａｚｕ等[30]报道Ｂ抗原的表达对ＨＵＳ的发病有一种保护作用。[参考文献][1]ＣｏｄｙＳＨ,ＧｌｙｎｎＭＫ,ＦａｒｒａｒＪＡ,ｅｔａｌ.ＡｎｏｕｔｂｒｅａｋｏｆＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉＯ157:Ｈ7ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍｕｎｐａｓｔｅｕｒｉｚｅｄｃｏｍｍｅｒｃｉａｌａｐｐｌｅｊｕｉｃｅ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ,1999,130（3）:202-209.[2]ＡｃｋｅｒｓＭＬ,ＭａｈｏｎＢＥ,ＬｅａｈｙＥ,ｅｔａｌ.ＡｎｏｕｔｂｒｅａｋｏｆＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉＯ157:Ｈ7ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｅａｆｌｅｔｔｕｃｅｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ,1998,177（6）:1588-1593.[3]ＳｌｕｓｋｅｒＬ,ＲｉｅｓＡＡ,ＭａｌｏｎｅｙＫ,ｅｔａｌ.ＡｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｃａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｏｆＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉＯ157:Ｈ7ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ[Ｊ].ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ,1998,177（4）:962-966.[4]ＩｋｅｄａＫ,ＩｄａＯ,ＫｉｍｏｔｏＫ,ｅｔａｌ.ＰｒｅｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒａｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉＯ157:Ｈ7ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ:ｗｉｔｈｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｄａｙｏｆｉｌｌｎｅｓｓ[Ｊ].ＥｐｉｄｅｍｉｏｌＩｎｆｅｃｔ,2000,124（3）:343-349.[5]ＦｕｋｕｓｈｉｍａＨ,ＨａｓｈｉｚｕｍｅＴ,ＭｏｒｉｔａＹ,ｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎＳａｋａｉＣｉｔｙＨｏｓｐｉｔａｌｄｕｒｉｎｇｍａｓｓｉｖｅｏｕｔｂｒｅａｋｏｆｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉＯ157:Ｈ7ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎＳａｋａｉＣｉｔｙ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＩｎｔ,1999,41（2）:213-217.[6]ＲｏｗｅＰＣ,ＯｒｒｂｉｎｅＥ,ＬｉｏｒＨ,ｅｔａｌ.ＲｉｓｋｏｆｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｆｔｅｒｓｐｏｒａｄｉｃＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＯ157:Ｈ7ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｃａｎａｄｉａｎｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙ.Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃａｎａｄｉａｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｅａｒｃｈｃｅｎｔｅｒ[Ｊ].ＪＰｅｄｉａｔｒ,1998,132（5）:756-775.[7]ＷｅｓｔｅｒｈｏｌｔＳ,ＨａｒｔｕｎｇＴ,ＴｏｌｌｅｎＭ,ｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎｃｈｉｄｒｅｎｗｉｔｈｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＵＳ）ａｎｄｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｌｕｅｓ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅ,2000,12（6）:822:-827.[8]ＤｅｒｖｅｎｏｕｌａｓＪ,ＴｓｉｒｉｇｏｔｉｓＰ,ＢｏｌｌａｓＧ,ｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ/ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＴＴＰ/ＨＵＳ）:ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ,ｒｅｌａｐｓｅｓ,ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ.Ａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｏｆ48ｃａｓｅｓ[Ｊ].ＡｎｎＨｅｍａｔｏｌ,2000,79（2）:66-72.[9]ＬａｎｄａｕＤ,ＳｈａｌｅｖＨ,ＬｅｖｙＦｉｎｅｒＧ,ｅｔａｌ.ＦａｍｉｌｉａｌｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｆａｃｔｏｒＨｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＦＨＤ）[Ｊ].ＪＰｅｄｉａｔｒ,2001,138（3）:412-417.[10]ＧｏｒｄｊａｎｉＮ,ＳｕｔｏｒＡＨ,ＺｉｍｍｅｒｈａｃｋｌＬＢ,ｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ,1997,23（3）:281-293.[11]ＴｅＬｏｏＤＭ,ＭｏｎｎｅｎｓＬＡ,ＶａｎＶｅｌｄｅｎＴＪ,ｅｔａｌ.Ｂｉｎｄｉｎｇａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｖｅｒｏｃｙｔｏｔｏｘｉｎｂｙｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉｎｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄ,2000,95（11）:3396-3402.[12]ＭｏｒｉＹ,ＷａｄａＨ,ＯｋｕｇａｗａＹ,ｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｌａｓｍａｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎａｓａｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｍａｒｋｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａａｎｄｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＡｐｐｌＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ,2001,7（1）:5-9.[13]ＧｏｒｄｊａｎｉＮ,ＳｕｔｏｒＡＨ.Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ,1998,24（6）:577-582.[14]ＳａｓｓｅｔｔｉＢ,ＶｉｚｃａｒｇｕｅｎａｇａＭＩ,ＺａｎａｒｏＮＬ,ｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｒｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ:ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄｍｅｍｂｒａｎ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