中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院马建辉

《美国国家综合癌症网络（NCCN）肾癌临床实践指南》（以下简称《指南》）强调在肾癌的诊治过程中加强多学科间的合作。《指南》每年不断更新，旨在传递有关肾癌方面最新、最优的诊治信息，指导医生采用最佳的临床决策，提高对肾癌的诊治水平。本文对《指南》V.1.2009版指南的更新概要、诊治流程图、手术治疗原则、预后不良因素、分期和讨论等6个部分进行解读，供大家临床应用时参考。解读1更新概要《指南》V.1.2009版较2008版做了6项更新：①增加了“如果有临床指征，可考虑行穿刺活检”。②将“移行细胞癌”一词改为“尿路上皮癌”。③在以透明细胞为主型的复发或不能手术切除的Ⅳ期肾癌患者一线治疗方案中，增加了“temsirolimus可用于治疗低、中危转移性肾癌（2B类证据）”的脚注。④在以透明细胞为主型的复发或不能手术切除的Ⅳ期肾癌患者一线治疗方案中，将贝伐单抗+IFN-α方案由2A类证据修改为1类证据。⑤在以透明细胞为主型的复发或不能手术切除的Ⅳ期肾癌患者的后续治疗方案中，将低剂量IL-2±IFN-α方案由2B类证据修改为3类证据。⑥手术治疗原则中增加了一条新内容：“截至目前，某些专家认为物理消融（如冷冻或射频消融）的方法是治疗某些肿瘤体积较小的肾癌患者又一选择。但尚缺乏与外科手术（开放或腹腔镜下根治性肾切除术或保留肾单位手术）的大规模随机对照研究的证据”。解读2诊治流程图简要描绘了对肾癌患者需要进行的初步检查和分期、依据临床分期推荐的主要治疗方法、治疗后的随诊方法，以及对晚期肾癌或治疗后出现复发或转移的患者依据病理分型推荐的一线和二线治疗方案的流程，便于读者按临床医生的病情查找具体的诊治方案。鉴于目前对晚期肾癌的内科治疗效果并不十分理想，NCCN认为所有肿瘤患者均有可能在临床试验中获益，因此，在晚期肾癌一线或二线治疗方案中，首推的都是积极鼓励患者参加临床试验研究。解读3手术治疗原则强调可选择适当的患者实施保留肾单位手术和保留同侧肾上腺的根治性肾切除手术；强调对肾癌伴有下腔静脉瘤栓的患者应由特殊医疗团队治疗。淋巴结清扫并不具有治疗意义，但能提供重要的预后信息。解读4预后不良因素在通用的美国纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心转移性肾癌危险分级系统（MSKCC评分，也称为Motzer评分）基础上（乳酸脱氢酶水平＞正常水平上限的1.5倍、血红蛋白＜正常水平下限、校正后血钙水平＞10mg/dL、初始诊断到开始全身治疗的时间间隔<1年、Karnofsky体力状态评分≤70），增加了转移的器官数目≥2个也为预后不良因素，没有任何危险因素的患者被归为低危转移性肾癌，有1~2项危险因素的患者被归为中危转移性肾癌，将拥有≥3项危险因素的患者被归为高危转移性肾癌。解读5分期推荐采用2002年美国癌症联合委员会（AJCC）制订的TNM分期。特别注明通常至少需要检测8枚淋巴结用于病理评估N分期，而单侧或双侧淋巴结转移不影响N分期。解读6讨论概要简要介绍了美国肾癌的流行病学特点。吸烟和肥胖是肾癌发生的危险因素，同时也强调了某些基因异常是遗传性肾癌的病因。肾癌患者的5年生存率为65.5%。影响5年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级、局部侵犯程度、区域淋巴结转移和远处转移。初步检查和分期简要地描述了肾癌患者的症状和体征的特点，强调要细致地进行体格检查，特别要注意是否有锁骨上淋巴结肿大、腹部肿块、下肢水肿、精索静脉曲张或皮下结节。推荐的实验室检查包括全血细胞计数、全套代谢指标（包括血清钙、肝功能检查、乳酸脱氢酶及血清肌酐）检查、凝血功能和尿液分析。推荐应用腹腔和盆腔平扫或平扫+增强CT以及胸部影像学、腹部MRI检查（当患者因过敏或肾功能不全而无法接受增强造影剂时）进行肾脏肿块的检测和分期。对中央型肾脏肿块患者应考虑行尿脱落细胞学和输尿管镜检查，以除外肾盂尿路上皮癌。除非患者有血清碱性磷酸酶升高或骨痛主诉，核素骨显像并不作为肾癌患者的常规检查。当症状或体格检查提示脑转移时，需行脑部CT或MRI检查。PET扫描不作为初诊患者的常规检查。由于穿刺活检的准确性为77%、敏感性为81%，而特异性仅有60%，此外，还有20%不能诊断，因此对肾癌患者不推荐行常规穿刺活检。主要治疗手术切除仍是局限性肾癌的唯一有效治疗手段。在行根治性肾切除术时，仅对肾上极较大肿瘤或术前CT显示肾上腺异常的患者，需要切除同侧肾上腺。保留肾单位手术可用于T1a和T1b期对侧肾功能正常的患者，且疗效与根治性肾切除术相当。因为下腔静脉或心房内瘤栓手术的死亡率接近10%，推荐由经验丰富的团队进行手术。对体能状态良好的Ⅰ期至Ⅲ期患者应首选手术治疗。然而，对少数年老或体弱的患者，如果肿瘤较小，可以选择严密观察随访或采用物理消融治疗。肾癌患者的平均5年生存率为：Ⅰ期96%，Ⅱ期82%，Ⅲ期64%，Ⅳ期23%。Ⅰ~Ⅲ期肾癌患者术后治疗随机对照临床研究显示，对肿瘤被完整切除的患者，术后应用IFN-α或大剂量IL-2辅助治疗，不能延缓复发或转移，也不能延长生存期。因此，推荐对局部进展性肾癌患者，行根治性肾切除术后标准的处理方法是密切观察随访。若有可能，可选择合适的患者进入临床试验。对淋巴结受累或肿瘤切除不彻底的患者，术后辅助性放疗无益。Ⅳ期肾癌患者的治疗对原发肾癌伴孤立转移灶或肾切除术后孤立性复发或转移的患者，可考虑手术治疗，原发肿瘤和转移灶手术可同次或分次进行。随机对照临床试验已证实，减瘤性肾切除术后IFN-α治疗可使患者获益。因此，推荐对伴多发转移的肾癌患者，如肾原发灶有手术切除可能，在接受全身治疗前宜先行减瘤性肾切除术。最可能从这种综合治疗中获益的是仅有肺转移、体能状态良好的低危转移性肾癌患者。建议进行减瘤性肾切除手术后辅助靶向治疗的临床试验。对因原发肿瘤导致血尿等表现的晚期肾癌患者，可考虑进行姑息性肾切除术缓解临床症状。此外，姑息治疗还应包括止痛治疗。一线治疗参加临床试验是首选的治疗方案。既往的临床研究显示，大剂量IL-2治疗是文献报道的唯一可使肿瘤持续消退的药物，大剂量IL-2比小剂量治疗有更高的缓解率。因此，推荐选择适宜的患者，应用大剂量IL-2治疗（2A类推荐）。而将干扰素-α改为二线治疗用药。推荐按MSKCC危险分级选择靶向治疗方案。FDA已经批准了舒尼替尼、索拉非尼、temsirolimus、贝伐单抗联合IFN-α4个靶向治疗方案用于治疗转移性肾癌。透明细胞癌的治疗《指南》详细介绍了苹果酸舒尼替尼、苯磺酸索拉非尼、temsirolimus和贝伐单抗联合干扰素-α4个靶向治疗方案治疗转移性肾癌的随机对照Ⅱ期、Ⅲ期临床研究结果。Ⅲ期临床研究结果显示，舒尼替尼较IFN-α治疗转移性肾癌有总生存期（OS）上的优势（26.4个月vs.21.81个月）和患者对药物较好的耐受性。推荐舒尼替尼一线治疗（1类证据）以透明细胞癌为主型、复发或无法手术切除的Ⅳ期肾癌患者；而对于非透明细胞型肾癌，舒尼替尼为2A类证据被推荐。Ⅱ期临床研究显示，索拉非尼组与IFN-α组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月和5.6个月。推荐索拉非尼用于透明细胞或非透明细胞为主型、复发或无法手术切除的Ⅳ期肾癌患者的一线治疗（2A类证据）。而增加索拉非尼剂量是否有益,还有待大样本的临床试验进一步验证。Ⅲ期临床研究结果显示，temsirolimus单药组和IFN-α单药组的OS分别为10.9个月和7.3个月。temsirolimus联合IFN-α组相对IFN-α单药组并无显著的OS改善，却与多种不良反应增加相关。推荐将temsirolimus列为透明细胞型和非透明细胞型高危转移性肾癌患者的一线治疗用药（1类证据推荐）。推荐在滴注temsirolimus前使用抗组胺药物。Ⅲ期临床试验结果显示，贝伐单抗联合IFN-α治疗组较安慰剂联合干扰素-α治疗组显著改善了患者PFS（10.2个月vs.5.4个月）和客观缓解率（30.6%vs.12.4%）。OS也有改善的趋势。推荐贝伐单抗联合IFN-α方案用于复发或无法手术切除、以透明细胞为主的Ⅳ期肾癌患者的一线治疗方案（1类证据）。非透明细胞癌的治疗参加临床试验是首选的治疗方案。Ⅲ期临床研究亚组的分析显示，temsirolimus不仅对于透明细胞癌有效，而且对非透明细胞癌同样有效，特别是对高危转移性肾癌患者。对非透明细胞癌患者，舒尼替尼和索拉非尼均被作为2A类证据推荐。基于一些临床试验结果显示，卡培他滨或吉西他滨联合或不联合5-FU方案以及针对含肉瘤样分化的肾癌患者应用多柔比星方案治疗转移性非透明细胞肾癌有一定的疗效，推荐将这些化疗方案作为一线治疗方案（3类证据）。二线治疗参加临床试验为转移患者首选的二线治疗及后续治疗方案。索拉非尼作为二线用药治疗晚期肾癌的随机对照Ⅲ期临床试验结果显示，2%的患者获得部分缓解，肿瘤控制（疾病稳定或部分缓解）率为80%。与安慰剂相比，索拉非尼显著延长了患者中位PFS（24周vs.12周）和中位生存期（19.3个月vs.14.3个月）。基于索拉非尼与舒尼替尼二线治疗转移性肾癌的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中显示出的临床疗效，索拉非尼和舒尼替尼均为1类证据被推荐用于既往细胞因子治疗失败后的晚期肾透明细胞癌，而对既往使用过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的患者则作为2A类证据被推荐应用。temsirolimus作为2A类证据推荐用于细胞因子治疗失败的转移性肾癌，用于酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的转移性肾癌则为2B类证据。IFN-α、高剂量IL-2和贝伐单抗也被作为2B类推荐方案，而低剂量IL-2联合或不联合IFN-α则为3类证据被推荐。支持治疗仍是转移性肾癌的重要治疗手段，包括对孤立脑转移灶、脊髓压迫、潜在或已发生的承重骨骨折的手术治疗。另外，姑息性放疗联合双膦酸盐类药物治疗骨转移引起的骨痛等。临床随访或影像学和实验室评估的频率应根据每例患者的具体病情需要决定。结语《指南》中也强调，上述内容是作者根据最新一致公认的治疗方法做出的陈述。临床医生欲参考或应用该指南，应按照个人所在的临床环境做出独立的医疗判断，以决定患者需要的护理和治疗。