呼吸控制与睡眠呼吸暂停综合征

中华结核和呼吸感染 1998年第8期第21卷 专题笔谈

作者：丁东杰　韩芳　陈尔璋

单位：100044 北京，北京医科大学人民医院呼吸科

　　睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是一种常见病，在其发病机制中，上气道解剖上的狭窄是一个重要原因，但呼吸控制(breathing control)功能失调也起着重要作用。单纯由于上气道狭窄不能解释以下现象：(1)为何阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)常常并存? (2)许多患者在解除上气道解剖上的狭窄以后, SAS依然存在。(3)某些患者在气管切开后，由0SA转为CSA。以上现象提示OSA与CSA有着共同的发病基础即呼吸控制功能失调，我们仅就呼吸控制功能与SAS的关系作一扼要论述。

　　一、呼吸控制的结构与功能

　　呼吸控制系统分为控制中枢、效应器与感受器三个部分，三者的关系如图1所示：

图1　呼吸控制系统示意图

　　呼吸控制的主要功能在于为机体提供氧气、排出二氧化碳，保持酸碱平衡。人体主要通过以下环节来实现呼吸的调控。

　　呼吸中枢指广泛分布在延髓及脑桥网状结构两侧的神经元群。延髓是呼吸节律的起源部，吸气及呼气神经元分布其中，集中在延髓背面孤束核腹外侧部的称背外侧群，以吸气神经元为主；集中在延髓腹面疑核及后疑核的称腹外侧群，既有吸气神经元，又有呼气神经元。背外侧群的功能是：接受来自迷走、舌咽等神经传入的呼吸刺激信号；呼吸节律发生器；激活腹外侧群的吸气与呼气神经元。腹外侧群的功能是：由吸气与呼气神经元发出冲动激活下运动神经元，支配呼吸肌，完成呼吸运动。脑桥的长吸中枢及呼吸频率调整中枢也参与呼吸节律的调控。

　　大脑皮层的神经活动主要控制随意的呼吸运动，可保持说话、唱歌、吞咽时呼吸运动的协调，与睡眠-****有关的呼吸刺激即“****刺激”(wakefulness stimulus) 就属于这一环节。其神经传导通路尚不明确。进入非快动眼睡眠期(NREM)，大脑皮层的活动减弱，随意调节功能消失；在快动眼睡眠期(REM)，特别是做梦时，大脑皮层的活动较为活跃,随意调节系统仍发挥一定的呼吸调节作用。

　　来源于胸壁、肺脏的刺激可以通过神经反射活动对呼吸进行调控。在肺容量显著增加或肺损伤时，位于支气管、细支气管的牵张感受器受到刺激，通过肺牵张反射活动而抑制吸气，促使吸气向呼气转化；分布在肺内的快适应刺激末梢(rapidly adapting irritant endings)受到刺激时，可缩短呼气时间，防止肺泡的萎陷；吸入刺激性气体或异物可兴奋J感受器或C纤维等引起咳嗽、屏气等防御性保护反射活动；呼吸负荷增加可刺激肌梭，通过呼吸肌的本体感受器反射，使呼吸肌收缩增强，以维持正常通气。

　　呼吸的化学性调节主要依赖体液中二氧化碳、氧气及酸碱度的变化刺激中枢及外周化学感受器来完成。中枢化学感受器位于延髓的腹外侧部，是第IV、V颅神经核附近的一些神经元群，血液中的二氧化碳分压(PaCO2)升高可引起局部脑脊液pH的下降而刺激其活动，使呼吸增强，但低氧血症对其影响不大。外周化学感受器主要包括颈动脉体和主动脉体，前者的传入纤维在舌咽神经内，后者在迷走神经中，氧分压(PaO2)降低、PaCO2升高、［H＋］增加均能刺激外周化学感受器而兴奋呼吸，但主要是靠低氧的刺激，几种因素同时变化时，具有协同作用。

　　由图1可见,不论何种机制,凡能引起呼吸中枢驱动或反应性降低者,均将减弱呼吸运动,成为SAS发生的诱因。

　　二、OSA患者的呼吸驱动与呼吸中枢反应性

　　每分钟通气量(E)、呼吸肌做功率、膈肌活动电图、膈神经电图、口腔最大吸气压、平均吸气流速等均可反映呼吸中枢输出驱动的强弱，但由于影响因素复杂及测定不便，难以广泛应用。在受试者平静呼吸时短暂阻断吸气道，测定吸气开始后0.1秒时口腔内的阻断压(P0.1)，不受受试者主观意识的影响、重复性好、简便易行，即使在呼吸阻力负荷增加的情况下与膈肌的肌电活动也密切相关。目前P0.1已被公认为反映呼吸中枢驱动的较好指标。实验研究还发现，在一定范围内，随着PaCO2的升高或动脉血氧饱和度(SaO2)的下降，P0.1及E均呈线性增加，所以常应用重复呼吸法测定E及P0.1对低氧(ΔE/ΔSaO2、ΔP0.1/ΔSaO2)和(或)高二氧化碳(ΔE/ΔPaCO2、ΔP0.1/ΔPaCO2) 的反应能力来衡量呼吸中枢的敏感性。

　　既往文献报道所测定的OSA患者的呼吸中枢驱动及其反应性多是在清醒状态下测得的，其结果显示，P0.1高于正常人，示其呼吸驱动增强。这可能是上气道狭窄、阻力增高的一种代偿机制。大部分OSA患者在清醒时，其呼吸中枢对低氧及高CO2刺激的反应性与正常人无差异。但清醒与睡眠是二个截然不同的生理状态，多数OSA患者在清醒状态下并无明显的呼吸异常，呼吸暂停只在睡眠时发生，其清醒时的中枢驱动及其反应性并不能代表睡眠状态下的情况，也不能说明OSA的发生机理。我们通过经鼻气管插管建立鼻咽通气道测定了16例重度OSA患者在不同睡眠时相的P0.1、ΔP0.1/ΔSaO2及ΔP0.1/ΔPaCO2，同时经鼻面罩测定了11例非打鼾的正常人在各睡眠时相的上述指标作为对照。结果发现，在NREM睡眠的 I期、II期，III期、IV期及 REM睡眠期，正常人的P0.1均与清醒时差异无显著性，呼吸驱动维持在清醒时的水平，很少出现呼吸暂停；OSA患者则不同，在NREM睡眠III期、IV期，P0.1较清醒时无明显降低，上气道的稳定性较其它睡眠时相好；进入REM及NREM睡眠 I期、II 期，P0.1明显降低，呼吸驱动减弱。这与OSA多在REM及NREM I期、II期发生，进入NREM III期、IV期，即明显减少的临床现象一致, NREM III期、IV期上气道稳定性的增加可能与呼吸驱动较强有关。

　　在NREM睡眠期，正常人的ΔP0.1/ΔSaO2及ΔP0.1/ΔPaCO2 均能维持在清醒时的水平，呼吸中枢的敏感性无降低。而OSA患者的ΔP0.1/ΔSaO2及ΔP0.1/ΔPaCO2均显著低于清醒时的对应值，示其呼吸中枢敏感性下降。进入REM睡眠期，尽管正常人及OSA患者的ΔP0.1/ΔSaO2及ΔP0.1/ΔPaCO2均较清醒时降低，但后者的降低幅度更大，中枢的敏感性受抑制更为明显，特别是一些伴有白天CO2潴留者，呼吸中枢对低氧及高CO2刺激的反应性几乎消失。

　　以上试验证明，OSA患者呼吸中枢的敏感性在各睡眠时相确有降低，其中枢呼吸驱动在NREM I期、II期 及REM睡眠期减弱。

　　关于OSA患者呼吸中枢的敏感性在睡眠时降低，其原因可能不尽相同，有的系原发，即与遗传因素有关，有的系继发于某些因素。最近Redline［1］对13个有2例以上SAS患者的家系中10例有睡眠呼吸障碍的成员与12例无睡眠呼吸障碍的成员做了低氧反应性(ΔE/ΔSaO2)的测定，并与9个无SAS患者的家系中9例年龄与性别均相似的成员的测定结果相对照，发现患者家系中，22例成员的白天ΔE/ΔSaO2均明显低于对照组(夜间未测)。我们曾对COPD II型呼吸衰竭(低氧与高CO2并存)的发生机制做过研究，发现凡父(母)为II型呼吸衰竭患者、其健康子女与患病亲代共享同一白细胞相溶抗原(HLA)单倍体者，均表现有白天ΔP0.1/ΔSaO2降低(未发表资料, 夜间未测)，说明呼吸中枢的低氧反应性可受遗传因素的影响。呼吸中枢的反应性降低也可能继发于某些因素,例如反应钝化, 初入高原者对低氧的反应性加强,久而久之, 机体对低氧的环境逐渐适应,低氧反应的敏感性下降, 反应阈值适应性升高, 这种现象称为钝化。前述16例OSA患者在睡眠时测定的ΔP0.1/ΔSaO2及ΔP0.1/ΔPaCO2均较清醒时显著降低，其中4例伴有白天CO2升高者白天测定的ΔP0.1/ΔSaO2及ΔP0.1/ΔPaCO2也较正常人低，但经夜间CPAP治疗1个月后，上述指标均恢复正常，提示其中枢反应性降低是继发性的。其余12例OSA患者由于白天测定的中枢反应性正常而在睡眠时却明显降低，提示其反应性降低与睡眠有关，具体机制不明，但OSA患者睡眠时中枢反应性的降低不论其原因是原发性的或继发性的，均将对睡眠呼吸暂停产生影响，使其发作频繁并延长呼吸暂停的时间，加重缺氧。

　　三、SAS的发生机制

　　1.OSA∶OSA的发病机制主要由于上气道解剖上的狭窄和呼吸控制功能失调，睡眠时上气道的开放或闭合取决于以下各种力量平衡的结果(图2)：

图2　上气道开放闭合各种力量的平衡

　　从图2可见三角形支点以左使上气道闭合的力量主要由于气道负压吸引，支点以右使上气道开放的力量主要由于咽扩张肌的张力，咽扩张肌有两种，一种为吸气时相肌(inspiratory phasic muscle),以颏舌肌为代表，即在吸气时活动性增强，在呼气时活动性减弱，但仍可保持一定的张力，由于呼气时咽腔内是正压，故气道不致陷闭；另一种为张力肌或位置肌(tonic or postural muscle)，以腭帆张肌为代表，其活动性与呼吸周期无关，即在吸气、呼气时均保持恒定的张力，以上2种肌肉的激活均与吸气负压有关，吸气时肌肉上的压力受体感受到压力的变化，将此信号传至中枢神经元，再经传出神经纤维使其扩张，以利于气体的吸入。睡眠对以上2种肌肉的影响是不同的，吸气时相肌在NREM睡眠期，基本上能维持其正常的张力，但张力肌则不同，因其激活主要是靠****的刺激(图3、4)，入睡后此种刺激消失，张力明显减弱，以腭帆张肌为例，在NREM IV期，其活动性只及****时的20%～30％，OSA患者由于咽气道狭窄，即使在****时，其阻力也增高，为克服此阻力，颏舌肌的活动性在****时代偿性增强，可达其最大活动能力的40％，而在正常人只有12％，睡眠时此种代偿能力消失。由此可见，OSA患者在睡眠时无论是张力肌还是吸气时相肌，其张力均明显下降，难以对抗吸气负压对咽腔软组织的牵引，加上咽腔本身的狭窄，使其容易闭合。最近，Badr［2］通过鼻咽镜观察到CSA患者在入睡后,发生CSA时，呼吸驱动降低到最低点时，咽腔是闭合的，证明即使无吸气负压的存在，单纯的呼吸驱动降低加上咽腔解剖上的狭窄也可使咽腔闭合，说明呼吸驱动在维持气道开放上的重要性。某些以OSA为主的SAS患者在悬雍垂咽软腭成型术(UPPP)后，即使鼾声减小，但OSA仍存在，其原因之一可能是随着咽部软组织的切除，也去除了压力感受器，切断了反射弧，使咽扩张肌扩张的信号减弱，而使咽腔容易再闭合。

图3　吸气时相呼吸中枢神经元与张力性呼吸中枢神经元对上气道扩张肌活动性的影响.张力性呼吸中枢神经元与吸气时相呼吸中枢神经元不同，其活性有赖于****刺激

图4　示控制颏舌肌活动性的几种机制

　　2.CSA：发生中枢性睡眠呼吸暂停时，呼吸驱动暂时丧失，气流及胸腹部的呼吸运动全部消失，胸腔内的负压为零，呼吸控制功能失调与CSA的关系见附表。

附表　CSA与呼吸控制功能失调的关系

CSA类型 举例 白天PaCO2 呼吸驱动降低/消失 脑干损伤 高 　 先天性异常(包括遗传) 　 呼吸中枢反应性继发性钝化 　 呼吸驱动不稳定 睡眠开始 正常或低 　 缺氧 　 初入高原 　 心力衰竭 反射性CSA 咽塌陷 正常 　 缺氧 　 喉刺激反射性抑制

　　呼吸驱动消失或降低可以引起CSA。在正常人睡眠时应用人工方法造成过度通气，使其PaCO2较清醒时降低0.4～0.8 kPa，即可诱发CSA；中枢神经系统疾病患者如病变累及呼吸中枢，其睡眠时发生的呼吸紊乱以CSA为主。例如，脑动脉硬化、脑梗塞、脑肿瘤、脑炎、脊髓灰质炎、脑出血、颅外伤等均可引起CSA。但CSA患者死后尸解多无脑部组织病理的异常，大多数是由于呼吸控制功能失调导致CSA，其中常见者是因呼吸调节的不稳定所致。例如陈-施呼吸(cheyne-stokes respiration)及周期性呼吸(periodic breathing)都是中枢性睡眠呼吸暂停的特殊类型，多在NREM睡眠 i、Ⅱ期出现，见于心功能不全致心脏到化学感受器的循环时间延长及初入高原后因缺氧致过度通气者，它们的呼吸控制功能常常不稳定。当患者从清醒进入睡眠状态时，呼吸中枢对高CO2刺激的反应性下降，即CO2刺激的反应阈值升高，如果反应阈值足够高，超过血CO2所能达到的最高水平，即有可能出现CSA；随着呼吸暂停时间的延长，PaCO2逐渐升高，达到一定水平后，呼吸恢复，患者发生短暂****，中枢对高CO2反应的阈值随之降低，较高的血CO2水平即引起过度通气，CO2降至较低的水平。重新入睡后，再次发生CSA，周而复始，反复循环。由此可见，睡眠时呼吸中枢对高二氧化碳、低氧的敏感性愈差，即其反应阈值愈高，则愈容易发生CSA；入睡后****愈多，呼吸控制功能愈不稳定，愈容易发生CSA；在NREM睡眠 i、Ⅱ期，由于睡眠较浅，容易发生****，故容易发生CSA；随着睡眠的加深，进入NREMⅢ、Ⅳ睡眠期，****次数减少，呼吸调节趋于稳定，CSA次数减少。进入REM睡眠期，随意调节功能仍起一定作用，呼吸对化学性调节的依赖程度减轻，CSA也有减少的趋势。此外，上气道阻力忽高忽低、肺水肿引起的传入呼吸刺激加强等，都可以引起呼吸调节不稳定而诱发CSA。

图5　CSA或CSA合并OSA的发病机制示意图

　　许多反射活动可以暂时性抑制中枢呼吸驱动而引起CSA，如肺牵张反射。近年来上气道局部的反射活动在CSA发生中的作用颇受重视。现已证实，在睡眠时通过机械或化学的方法刺激实验动物咽喉部的感受器可抑制其呼吸；胃食道反流物刺激咽喉部是新生儿CSA发生的重要原因，可能与新生儿猝死有关。

　　CSA或CSA合并OSA的发病机制见图5。

　　 四、呼吸控制功能失调的治疗

　　首先应去除病因，例如高原缺氧所致的夜间周期性呼吸则应给予吸氧治疗，左心衰竭所致的陈-施呼吸应积极治疗心力衰竭，对睡眠时因缺氧所致的呼吸调节不稳定继而发生的SAS可试行低流量吸氧治疗，因PaO2提高后可去除缺氧所致的高通气－低二氧化碳对呼吸中枢的抑制，但缺氧本身可引起****，去除缺氧的刺激后，有可能延长睡眠呼吸暂停的时间，因此在吸氧治疗时应密切监测，观察患者的反应；口服乙酰唑胺可造成代谢性酸中毒，刺激呼吸，对某些CSA患者有效；孕激素也具有兴奋呼吸的作用，但其疗效不肯定。寻找疗效更好、副作用小、不干扰睡眠的呼吸中枢兴奋性药物是SAS的治疗中较有希望的发展方向之一。通过电刺激模拟呼吸驱动以增强上气道扩张肌的活动来治疗睡眠呼吸暂停从原理上讲是行得通的,已有研究发现下颌下电刺激可以在呼吸暂停发生时增强上气道肌肉的张力,缩短呼吸暂停的时间。但易引起****、干扰睡眠，主要问题是应如何避免这些不利影响。为防止低呼吸驱动对SAS的不利影响,应避免饮酒与应用有呼吸抑制作用的药物；全身麻醉手术时要加强呼吸道的护理,以免发生窒息;上气道粘膜的局部麻醉可以消除一些上气道保护性反射的传入冲动而加重或诱发睡眠呼吸暂停，应予以注意。

　　夜间经鼻CPAP或BiPAP治疗不仅对OSA有效，对CSA也有效，因可改善通气，去除低氧、高二氧化碳所致的高通气-低二氧化碳的恶性循环，稳定呼吸中枢，从而起到治疗的作用。

　　参考文献

　　1　Redline S, Leitner J, Arnold J,et al. Ventilatory-control abnormalities in familial sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med，1997，156:155-160.

　　2　Badr MA. Effect of ventilatory drive on upper airway patency in humans during NREM sleep. Respiration Physiology，1996，103:1-10.

(收稿：1998-05-19)