液体通气对豚鼠急性呼吸衰竭的治疗作用

中华儿科杂志 1998年第9期第36卷 论　　著

作者：刘传合　董声焕　汪虹　徐辉

单位：100020 北京，首都儿科研究所

关键词：呼吸；人工；呼吸功能不全；氟碳化合物

　　 　　【摘要】　目的　探索液体通气的可行性及其对急性呼吸衰竭治疗的效果。方法　将20只豚鼠经反复盐水肺灌洗制成急性呼吸衰竭模型，随机分为两组：气体通气组及液体通气组。所有动物行常规机械通气，但液体通气组在模型制成后立即经气管插管给予全氟化碳液体，剂量30 ml/kg，在3小时内测定血气及肺顺应性。结果　气体通气组豚鼠血气及肺顺应性在观察时间内无明显变化。液体通气组豚鼠在给全氟化碳后30分钟，动脉血氧分压由8.0±1.5 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)增至37.1±9.6 kPa，静态顺应性由4.0±1.3ml*kPa-1*kg-1增至6.7±1.9 ml*kPa-1*kg-1，并持续3小时；动脉血二氧化碳分压逐渐下降，pH逐渐上升。结论　液体通气能够显著改善急性呼吸衰竭豚鼠的气体交换及肺顺应性。

Liquid ventilation in guinea pigs with acute respiratory failure

Liu Chuanhe, Dong Shenghuan, Wang Hong, et al. Laboratory of Respiratory Function, Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020

　　 　　【Abstract】　Objective　To investigate the possibility and efficacy of liquid ventilation in guinea pigs with acute respiratory failure. Methods　Twenty adult guinea pigs with respiratory failure induced by repeated saline lung lavage were randomly assigned to two groups: gas ventilation group and liquid ventilation group. All the animals received conventional mechanical ventilation, but in liquid ventilation group a volume of 30 ml/kg of perfluorocarbon was given intratracheally after lung lavage was completed. Blood gases and pulmonary compliance were assessed at intervals for the 3 hours of experimental period. Results　Blood gases and lung compliance in gas ventilation group remained nearly unchanged during the period after lung lavage. In liquid ventilation group, PaO2 increased from 8.0±1.5 kPa to 37.1±9.6 kPa, static compliance increased from 4.0±1.3 ml*kPa-1*kg-1 to 6.7±1.9 ml*kPa-1*kg-1 in 30 minutes and remained stable for 3 hours. PaCO2 decreased and pH increased progressively. Conclusion　In lung lavage animals, liquid ventilation induced a significant improvement in gas exchange and lung compliance.

　　 　　【Key words】　【Key words】　Respiration, artificial　　Respiratory insufficiency　　Perfluorocarbons

　　肺表面张力增高是新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及急性呼吸衰竭(ARF)的重要病理生理机制，肺表面活性剂(PS)的广泛应用，已使NRDS的病死率明显下降，但对继发性PS缺乏的疾病，如ARDS、ARF等的疗效并不理想。近年来国外大量动物实验及初步临床试验已证明全氟化碳(perfluorocarbon，PFC)液体通气(liquid ventilation)能显著改善NRDS、ARDS、ARF动物及患者的气体交换和肺力学特性［1～3］。为探索液体通气这一新治疗手段的可行性及其效果，我们对通过肺灌洗制成的豚鼠急性呼吸衰竭模型进行了实验治疗。

材料和方法

　　一、急性呼吸衰竭动物模型制作

　　健康豚鼠20只，体重275±37 g(206～307 g)。戊巴比妥(40 mg/kg)腹腔注射麻醉，气管及颈总动脉插管，鸟牌(Mark-7型)呼吸机进行间歇正压机械通气，同时台灯照射以保温。呼吸机参数：吸入氧浓度：1.0，吸气峰压1.4 kPa(1 kPa=10.2 cm H2O)，频率30次/分，吸呼比1∶2，第一次灌洗后呼气峰压改为2.45 kPa，并加用0.39 kPa呼气末正压，其他参数不变，直至实验结束。机械通气20分钟后，用37℃生理盐水在3.0 kPa压力下对豚鼠进行多次肺灌洗［4，5］。首次灌洗量以35 ml/kg计算，以后各次灌洗按前次洗出量进行，每次灌洗时应尽量抽出肺内液体，以动脉氧分压(PaO2)≤16 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)作为模型制成标准。

　　二、实验分组及液体通气实施

　　模型制成后随机分为两组：对照组及治疗组，治疗组经气管插管将PFC：1-溴全氟辛烷(美国Alliance制药公司生产)缓慢注入肺内，以平卧位呼气末于气

表1　不同观察时间液体通气对急性呼吸衰竭豚鼠血气的影响（±s）

观察时间 PaO2(kPa) PaCO2(kPa) pH值 BE(mmol/L) 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 灌洗前

48.7±3.1

49.7±　4.9　　

3.0±0.7

3.6±1.1　　　

7.41±0.08

7.41±0.07　　　

-10.2±2.5

-6.8±2.4* 灌洗后 9.1±3.9 8.0±　1.5 11.7±4.3 11.7±3.3 6.99±0.09 7.00±0.13 -10.5±4.7 -9.7±4.7 液体通气 30 min 8.3±2.1 37.1±　9.6*△ 12.4±5.7 7.6±3.0**△ 6.95±0.14 7.12±0.10*△△ -13.3±3.1 -10.5±5.6 　　　1 h 10.4±7.9 35.9±13.1*△ 12.0±5.3 5.9±1.3*△ 6.95±0.15 7.15±0.09*△ -13.6±2.9 -11.8±4.3 　　　2 h 10.7±9.9 34.9±13.2*△ 12.6±5.8 5.5±1.8*△ 6.95±0.19 7.20±0.12*△ -12.4±3.3 -11.2±3.0 　　　3 h 8.1±3.3 32.0±14.7*△ 14.4±6.5 6.1±1.9*△ 6.94±0.16 7.21±0.09*△ -12.3±4.0 -9.2±3.5 动态比较F值 78.35 16.52 6.32 15.73 16.02 9.90 1.60 1.94

　　注:两组例数均为10。同时间点两组比较:* P＜0.01,**P＜0.05;与同组灌洗后即刻比较:△P＜0.01,△△P＜0.05管插管内见到弯月形液面为准，最大剂量30 ml/kg，注入时变动动物体位，以使PFC液体分布均匀，随后继续机械通气。对照组不给对照品，仅机械通气。给予PFC后(液体通气开始)观察3小时，此间不做其他任何治疗。

　　三、观察指标

　　1.血气: 经动脉插管取血作血气分析［PaO2、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、pH、剩余碱(BE)］，时间分别为灌洗前、灌洗后(模型制成)、液体通气30分钟、1小时、2小时、3小时。每次取血后补充适量生理盐水(每次0.5 ml)，防止血循环量减少，同时给予4 ml*kg-1*h-1的生理盐水维持液。

　　2.顺应性：测定时间同血气分析，取血后给予氯化筒箭毒碱，使呼吸肌麻痹，气管插管与顺应性测定装置联接，描绘压力-容积曲线［4］，计算呼气相肺内压力分别为5 cm H2O、20 cm H2O时的肺容积改变(V5 、V20)及总静态顺应性(Cst)。

　　3.心率及血压： 颈动脉插管与压力传感器接通，心率及血压变化信号经传感器输出到记录仪上，监测其变化，测定时间同血气分析，计算平均动脉压(MAP)［MAP=(收缩压+2舒张压)/3］，观察液体通气对循环影响。

　　四、统计方法

　　数据以±s表示，对每一观察指标两组间采用t检验，而对每组灌洗前后及不同观察时间各项数值进行F检验，然后进行q检验。

结果

　　一、急性呼吸衰竭动物模型制成

　　豚鼠经多次灌洗(4～12次，平均7.2±2.8次)后，两组动物的PaO2平均下降到灌洗前17%，静态顺应性平均下降到灌洗前41%，同时PaCO2升高，pH下降，与灌洗前比较差异均有显著意义(P＜0.01)。两组动物在体重(对照组：263±38 g，治疗组：275±37 g)、灌洗次数(对照组：7.4±2.8次，治疗组：7.0±2.7次)、总灌入液量(对照组：197±66 ml/kg，治疗组：192±64 ml/kg)、总洗出液量(对照组：182±67ml/kg，治疗组：176±59ml/kg)、洗出率(对照组：91.5±6.0%，治疗组：91.6±4.2%)、灌洗前及灌洗后的顺应性、PaO2、PaCO2、pH差异均无显著意义(P＞0.05)。

　　二、液体通气对血气的影响(表1)

　　1.PaO2：对照组动物PaO2在观察3小时内未见明显改变(P＞0.05)。治疗组在给予PFC后30分钟PaO2显著回升，并维持3小时，与对照组及灌后比较差异有显著意义。

　　2.PaCO2：对照组PaCO2在观察3小时内略呈上升趋势，但差异无显著意义(P＞0.05)。治疗组PaCO2在30分钟时即明显下降，此后继续下降，至2小时降至最低点，在3小时轻微升高。与对照组及灌洗后比较差异均有显著意义。2小时PaCO2亦低于30分钟(P＜0.05)

　　3.pH：对照组pH在观察时间内变化不明显(P＞0.05)。治疗组pH在液体通气30分钟即增加并逐渐回升，至3小时达最高点，与对照组及灌洗后比较差异有显著意义，3小时pH明显高于30分钟(P＜0.01)及1小时(P＜0.05)。

　　4.BE：灌洗前两组间差别明显，但在灌洗后及观察3小时内，两组间以及每组内不同时间剩余碱，其差异均无显著意义(P＞0.05)。

　　三、液体通气对肺顺应性的影响(表2)

　　1.Cst： 对照组动物在观察3小时内Cst保持灌后水平(P＜0.05)。治疗组在液体通气30分钟Cst即见改善，其后略有波动，与对照组及灌后比较差异有显著意义。V20改变趋势及程度与Cst基本相同。

　　2.呼气相V5：两组V5在观察3小时内均无明显

表2　不同观察时间液体通气对急性呼吸衰竭豚鼠肺顺应性的影响(±s)

观察时间 Cst(ml*kPa-1*kg-1) V5(ml/kg) V20(ml/kg) 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 灌洗前

10.3±1.8

10.3±1.6　　　

14.0±2.8

13.5±2.8

25.9±4.6

25.6±4.0 灌洗后 4.4±1.7 4.0±1.3 4.7±3.0 3.6±1.1 10.1±4.1 9.3±3.2 液体通气 30 min 4.6±2.0 6.7±1.9**△ 4.4±2.2 3.5±1.6 10.6±4.8 14.6±5.0△

1 h 4.5±2.0 6.9±1.7*△ 4.6±1.9 3.6±0.8 10.4±4.9 16.0±3.7**△

2 h 4.5±1.7 7.2±1.4*△ 4.7±1.7 3.6±0.8 10.4±4.2 16.8±3.2*△

3 h 4.5±1.8 7.0±1.4*△ 4.7±1.7 3.8±0.9 10.4±4.2 16.1±3.3*△ 动态比较F值 15.39 7.61 27.38 62.97 20.09 19.32

　　注:同表1。

　　改变(P＞0.05)。两组间差异亦无显著意义(P＞0.05)。

　　四、液体通气对循环的影响(表3)

　　1.MAP：灌洗前两组间MAP差异无显著意义，对照组灌洗前后差异明显，治疗组灌洗前后差异不明显。灌洗后及观察3小时内，两组间及每组内MAP差异均无显著意义(P＞0.05)。

　　2.心率：在灌洗前后，两组间心率差异无显著意义(P＞0.05)，但每组动物灌洗后心率均明显下降。在观察时间内，对照组心率仅在3小时略有升高，整个观察期间变化并不明显(P＞0.05)。治疗组心率则逐渐回升，在2小时、3小时达灌洗前水平，明显高于灌洗后，与对照组比较差异有显著意义。

表3　不同观察时间液体通气对两组豚鼠循环

　　系统的影响(±s)

观察时间 MAP(kPa) 心率(次/分钟) 对照组 治疗组 对照组 治疗组 灌洗前

6.5±2.5

7.7±1.8

256±22

263±19　　　 灌洗后 8.7±1.7＋ 8.9±2.3 203±31＋ 210±18＋ 液体通气 　30 min 8.4±1.7 8.1±1.9 193±20 223±28** 　　1 h 8.2±2.1 8.0±1.6 192±19 244±36* 　　2 h 7.8±1.4 7.8±1.4 207±27 264±35*△ 　　3 h 8.5±3.1 8.5±2.1 226±26 270±38**△ 动态比较F值 1.60 1.94 11.08 5.22

　　注:同表1。＋与灌洗前比较P＜0.01　　五、动物死亡情况

　　对照组动物在观察2.5小时死亡1只，其原因为该动物在观察1小时肺顺应性进一步降低，导致严重缺氧(PaO2：37 mmHg)，酸中毒(pH：6.837)，高碳酸血症(PaCO2：127 mmHg)，治疗组动物无死亡。

讨论

　　液体通气是通过将全氟化碳液体注入肺内作为呼吸介质进行气体交换的特殊呼吸支持手段［1，2］。1-溴全氟辛烷具有以下特点：表面张力低(18 mN/m)，比重高(1.918 g/cm3)，粘度低(与水类似)，饱和蒸气压低(20℃时3.6 mmHg， 37℃时为10.5 mmHg)，大量溶解O2及CO2(1个大气压37℃条件下分别为53 ml/100 ml，210 ml/100 ml)、化学性质稳定，不溶于水及脂类。液体通气分为完全液体通气(total liquid ventilation，TLV)及部分液体通气(partial liquid ventilation， PLV)［2］，TLV即将肺内充满PFC，通过“液体呼吸机”使含有大量氧气的潮气量PFC进入肺脏，呼气时PFC将CO2带出，达到气体交换目的，这样进出肺脏的不再是气体，而是PFC液体。该方法技术复杂，气道阻力大，对循环影响大，至今尚未临床应用。PLV则是先经气管向肺内注入相当于或低于正常功能残气量的PFC，随后进行常规机械通气，可以达到与TLV同样效果而克服了其缺点，使临床应用成为现实［3］，所以我们选择了PLV进行实验。

　　通过肺灌洗造成动物PS缺乏，使肺泡气液界面表面张力增高，导致急性呼吸衰竭。进行PLV后，豚鼠PaO2迅速升高，PaCO2逐渐降低，酸中毒减轻，提示PLV能有效地改善呼吸衰竭动物的气体交换，其机理为：(1)溶解大量氧的PFC在肺内提高了肺泡氧分压，加速了肺血管与肺泡间的气体交换，在肺内起着气体转运作用；(2)降低肺泡表面张力，改善肺顺应性，肺通气量增加；(3)PFC表面张力低，比重高，在重力作用下进入萎陷的肺泡，使其重新开放，并阻止萎陷，相当于增加了功能残气量，起着呼气末正压作用；(4)PFC的重力作用在肺损伤较重的肺下垂区形成了较高静水压，压迫肺毛细血管，使下垂区域血液流向损伤轻、通气较好的非下垂区，改善通气/血流比例失调。此外，PFC尚有抑制肺组织炎症反应，减轻肺损伤及促使肺泡和小气道分泌物排出的作用。PLV既改善了通气功能，也增加了换气功能，又无明显不良作用，表现出其治疗上的优势。

　　对于PFC剂量，虽然小剂量即可明显改善血气及肺力学特性，但改善幅度小，持续时间短，所以必须给予足量PFC。由于在进行PLV时PFC经气道挥发较快，长时间应用需不断补充，以保证肺内含有足够PFC。本研究采用剂量己较大(实际用量23.8±8.5 ml/kg)，效果明显而持久，与文献报道一致［5］，故在观察3小时内未再追加。

　　虽然PFC能够降低表面张力，但作用机制与PS并不完全相同。在同种动物模型，PS治疗改善低肺容量顺应性(呼气相V5)最为明显［4］，但在液体通气时V5却毫无改善。高肺容量顺应性(Cst，呼气相V20)改善程度及PaO2恢复亦明显低于PS治疗［4］。可能与PFC表面张力高于PS和O2在液体中溶解量及扩散能力相对低有关。在正常动物进行液体通气，其PaO2亦明显低于单纯机械通气(约85%)。

　　通过对循环监测可见，灌洗过程对平均动脉压及心率影响较大，但液体通气对平均动脉压无明显作用，使由灌洗造成的心率下降逐渐回升，可能为液体通气后PaO2升高，从而消除心肌缺氧所致。

　　本研究结果表明，液体通气能够显著改善急性呼吸衰竭动物的气体交换及肺顺应性，其实施相对简单易行。但无论如何，液体通气作为一种新的呼吸支持技术，尚存在许多问题，如患者耐受程度、PFC剂量、对肺脏及循环的影响、撤除时机、长时间应用的安全性以及具体实施时的技术细节等均需进一步深入研究。

参考文献

　　1　Shaffer TH, Wolfson MR, Clark LC. Liquid ventilation. Pediatr Pulmonol, 1992,14:102-109.

　　2　Fuhrman BP, Paczan PR, Defrancisis M. Perfluorocarbon-associated gas exchange. Crit Care Med,1991,19:712-722.

　　3　Leach CL, Greenspan JS, Rubenstein SD, et al. Partial liquid ventilation with perflubron in premature infants with severe respiratory distress syndrome. N Engl J Med,1996,335:761-767.

　　4　刘传合, 董声焕, 徐辉, 等.两种肺表面活性物质药效的实验比较. 中国新药杂志,1996,6:145-148.

　　5　Ttnc AS, Faithfull NS, Lachmann B. Comparison of ventilatory support with intratracheal perfluorocarbon administration and conventional mechanical ventilation in animals with acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis,1993,148:785-792.

(收稿：1998-01-20　　修回：1998-05-30)