遗传性淋巴细胞减少症可伴有遗传性免疫缺陷病(见表135-4和第147节)其由于干细胞质量与数量的异常导致淋巴系无效造血。其他病因如Wiskott-Aldrich综合征，可由于T细胞加速破坏而引起。腺苷脱氨酶缺陷和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷患者以上述同样机制发病。

获得性淋巴细胞减少症是一种伴随非继发于遗传性疾病的外周血淋巴细胞丢失的综合征。ADIS是最常见的伴淋巴细胞减少的传染性疾病，这由于感染HIV的CD4+ T细胞被破坏所引起的。其他病毒或细菌性疾病亦可伴随淋巴细胞减少。在某些急性病毒血症情况下，淋巴细胞可能由于病毒活化作用而加速破坏，也可能陷于脾或淋巴结内或移行至呼吸道。

医源性淋巴细胞减少症可由于细胞毒化疗，放疗和注射淋巴细胞球蛋白而引起。牛皮癣患者长期使用去斑素(oralen)及超声辐射均可损害T细胞。糖皮质激素通过诱导细胞损坏而造成淋巴细胞减少。

自体免疫性有关的全身性疾病(如SLE，类风湿性关节炎，重症肌无力)可发生淋巴细胞减少症。丢失蛋白肠病可伴随淋巴细胞减少。