对乙酰氨基酚与COX-3的“情缘”

　　1971年，Vane等研究发现，非甾体类抗炎药（NSAIDs）的作用机制是通过抑制环氧合酶（COX）活性，而COX是前列腺素（PGs）生物合成的关键酶，抑制COX活性就能够阻断花生四烯酸转化成为PGs，从而达到抗炎、镇痛和解热的作用。COX酶的发现使人们了解了NSAIDs的作用机制，但却不能解释传统NSAIDs所造成的胃肠道副作用的作用机制。后来，人们注意到不同组织来源的COX制品对NSAIDs的反应不尽相同，提示可能是不同组织中存在COX的同工酶的差异，造成了不同的药物疗效及副反应。

　　COX－1/COX－2理论把COX酶分为COX－1和COX－2两种，前者为结构性COX酶，主要分布于胃、肾和血管组织中，具有促进生理性PGs的合成、调节外周血管张力、维持肾血流量、保护胃黏膜及调节血小板聚集的作用，NSAIDs类药物对该酶的抑制也是此类药物引起一系列不良反应的根本原因。COX－2作为诱导酶，主要存在于炎症部位，对COX－2的抑制是NSAIDs类药物最重要的药理作用，抑制的结果使NSAIDs类药物具有抗炎、镇痛、解热作用。不过，COX－1/COX－2理论不能解释对乙酰氨基酚的某些特点，虽然它的解热镇痛作用或许能通过抑制COX－2来解释，但Mitchell等研究发现，对乙酰氨基酚抑制PGs的作用与COX－1、COX－2抑制无关。

　　2002年，Chandrasekharan等确定脑组织中存在一种COX－1的异构体，保留了内含子1和信号肽，对对乙酰氨基酚及其相关化合物特别敏感，把它命名为COX－3。

　　COX－3包含有COX－1的所有序列，但是保留的内含子序列可以显着改变酶的特性，例如酶的活性位点、折叠结构象等。这些作用可以通过结构变化或蛋白靶点的改变体现出来。

　　对乙酰氨基酚对COX－3的抑制作用明显强于对COX－1和COX－2的抑制作用。Chandrasekharan等研究发现，与COX－1相比，COX－3在N端结构上的改变导致其与对乙酰氨基酚的结合力的增强。此外，COX－3在亚细胞定位上的变化也可能参与了解热镇痛药对其的抑制作用。

　　根据多项研究结果，研究者得出以下结论：①人体细胞和组织中可以产生COX－3；②解热镇痛药物可以穿透血脑屏障，抑制中枢神经系统产生的COX－3；③对乙酰氨基酚对COX-3的抑制作用明显强于COX－1和COX－2，但COX－3似乎并不是对乙酰氨基酚唯一的靶目标；④治疗剂量的对乙酰氨基酚在达到稳态血药浓度（100 mmol/L）时，只有COX－3受到抑制。因此，中枢和脊髓的COX－3受到抑制，可能是长期以来人们寻找的对乙酰氨基酚作用机制。

　　来源：中华风湿病学杂志（赵伟 黄烽）

　　对乙酰氨基酚的AM404“假想”

　　尽管对乙酰氨基酚应用于临床已有百年历史，但其作用机制仍不十分清楚。对于对乙酰氨基酚通过抑制COX－3发挥作用的理论，本文研究者认为此说法缺乏可靠的依据。

　　对乙酰氨基酚与阿司匹林等其他非甾体类抗炎药有明显区别。虽然它们都具有解热镇痛作用，但对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，胃肠道不良反应也相对较小。近年来，Zygmunt等对对乙酰氨基酚的解热镇痛机制提出了新的见解，认为对乙酰氨基酚的镇痛作用是通过COX以外的分子靶点调节的。

　　Zygmunt等发现，对乙酰氨基酚与N－酰基酚妥拉明AM404在结构上非常相似，而AM404是TRPV1离子通道的强效激动剂和大麻受体CB1的配体。TRPV1离子通道和CB1受体都与疼痛和体温调节有关，且被看作是治疗疼痛和炎症的潜在靶标。

　　构效关系分析认为对乙酰氨基酚通过去乙酰基作用生成对－氨基苯酚，可与花生四烯酸结合生成AM404。实验中也证实给大鼠注射镇痛剂量的氘标记的对乙酰氨基酚，可在大脑检测到氘标记的AM404和对－氨基苯酚。注射对乙酰氨基酚或对－氨基苯酚后，在其脊髓部位也能检测到AM404。此外，脂肪酰胺水解酶（FAAH）可在体外利用对－氨基苯酚和花生四烯酸合成AM404。但无论是体内还是体外，如果没有FAAH，在小鼠脑组织均不能检测到AM404。Zygmunt还发现，AM404能抑制纯化的COX－1、COX-2和脂多糖激活的吞噬细胞中前列腺素的合成。

　　因此，AM404可能是对乙酰氨基酚在神经系统中的新型代谢产物，能对疼痛和体温调节通路中的分子靶标产生作用。这一发现对对乙酰氨基酚的作用机制提出了一个全新的假说。

　　来源：国外医学药学分册（Kirkpa．trik P，苏县辉摘）

　　研究进展篇

　　对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，适用于缓解轻度至中度疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛、偏头痛及痛经等。近年来，有关对乙酰氨基酚新的用途的研究进展层出不穷，给疼痛患者带来福音。

　　对乙酰氨基酚可作为骨关节炎疼痛的一线疗法

　　一项新研究显示，对乙酰氨基酚是缓解髋关节炎或膝关节炎疼痛的安全有效的治疗选择。

　　该项多中心、随机、双盲、平行研究为期3个月，纳入483例40岁及以上的中至重度骨关节炎疼痛患者。随机遴选患者接受1日1.95g或3.9g本品缓释胶囊治疗，或接受安慰剂。

　　治疗3个月后，与安慰剂组相比，高剂量本品组患者的疼痛显着缓解，躯体功能得以显着改善。症状全面评价显示，本品组患者症状改善显着优于安慰剂组。

　　另外，任一剂量的本品组与安慰剂组在严重或普通的不良反应方面无统计学意义上的显着差异。每组患者退出数相似，3.9g本品组的3例患者的肝酶水平升高，1例患者退出了研究，其余2例在同一疗法的持续治疗中，肝酶水平回复至正常或接近正常水平。肝酶水平升高的原因尚不确定。

　　研究结果显示，本品是骨关节炎患者的安全有效的选择，推荐本品作为骨关节炎疼痛的一线疗法。

　　来源：世界临床药物

　　对乙酰氨基酚在急性脑卒中治疗中的应用

　　对乙酰氨基酚为传统退热剂，但应用于急性脑卒中则鲜见报道。2002年5月至2003年3月，四川省雅安市人民医院神经内科收治急性脑卒中患者58例，分别应用对乙酰氨基酚和安慰剂进行双盲对照研究。

　　【方法】 将患者随机分为两组，治疗组口服对乙酰氨基酚650mg，每4小时1次；对照组应用安慰剂，疗程均为1周。比较两组患者治疗前后的体温和脑卒中评分变化。

　　【结果】 治疗组体温明显下降，3个月后脑卒中评分明显提高，与对照组相比有显着性差异（P<0.01）。

　　【结论】 急性脑卒中早期应用对乙酰氨基酚对患者有益。体温的改变对神经细胞损伤和卒中的预后有确切的影响。体温升高将使神经损伤进一步恶化并导致预后不良；反之，体温降低则具有神经保护作用。

　　脑卒中急性期的这种降温治疗简单易行，且疗效显着，值得临床推广。

　　来源：中国综合临床（薛嘉 郭庆荣）

　　对乙酰氨基酚治疗膝骨关节炎的病例分析

　　骨关节炎（OA）的发病机制尚不清楚，早期治疗可望缓解关节疼痛，改善功能并重建受损的软骨和骨的结构。本文研究者自1998年10月开始使用对乙酰氨基酚治疗该病，取得良好效果。

　　【方法】 选择门诊和住院病人共66例，随机分为两组。治疗组（A组）30例，年龄42.5～77.3岁，病程2个月～8年；对照组（B组）36例，年龄43.7～78.1岁，病程3个月～7年。所选择66例中，有7例曾服用过非甾体类药物，分别因不能耐受或效果不佳而停药后复发，余59例未经过治疗。

　　A组用对乙酰氨基酚，每次1.0g，每日3次，全疗程为4周；B组用布洛芬，每次0.3g，每日3次，全疗程为4周。

　　【结果】 A、B组经治疗4周后，膝关节活动度、15m步行时间、关节压痛、日常活动能力及病人综合评估均有改善。病人对对乙酰氨基酚和布洛芬的疗效均较满意，经分析两组间差异无统计学意义。A组的总体疗效为80.0％，其中有效率加显效率为63.3％；B组的总体疗效为75.0％，其中有效率加显效率为58.3％，经Ridit分析，两组差异无统计学意义。

　　对乙酰氨基酚组发生不良反应共2例（6.7％），其中纳差与皮疹各1例，因症状较轻且持续时间较短，未行特殊处理。而布洛芬组发生不良反应共l0例（27.8％），其中以胃肠道反应为常见（19.5％），大多为轻度且为短暂性，不需特殊处理，另有l例因头痛、头晕及1例因皮疹而停药。所有受试者均未发现大便潜血阳性，对血、尿常规和肝功能均无显着影响。

　　【结论】 目前，对乙酰氨基酚已成为治疗OA疼痛的首选药物，对乙酰氨基酚为解热镇痛药，没有明显的抗炎作用，其确切的作用机制尚不清楚，但已知不是通过抑制局部前列腺素合成的途径。本组资料显示，治疗OA对乙酰氨基酚的疗效与布洛芬相当，但对乙酰氨基酚不良反应轻微。由此可见，对乙酰氨基酚治疗膝OA，不良反应小，疗效确切，且价格便宜，值得临床推广应用。

（责任编辑：黄彬）