大肠癌的化学治疗

　　(1)适应证和禁忌证：

　　①适应证：

　　A.术前、术中的辅助化疗。

　　B.转移危险性较大的Ⅱ、Ⅲ期患者(其目的主要在于提高生存率。综合多数前瞻性的随机研究发现，术后化疗约可使Ⅲ期病人的5年生存率提高5%左右);

　　C.晚期肿瘤手术未能切除或不能接受手术、放疗的患者。

　　D.术后、放疗后复发、转移而又无法再手术的患者(其目的在于减轻痛苦、延长生命。已有的研究表明化疗可使20%～40%的患者肿瘤完全消失、缩小或稳定，但缓解时间一般只有2.5个月，长期缓解的患者少见)。

　　E.KPS评分在50～60分及其以上者。

　　F.预期生存时间大于3个月者。

　　②禁忌证：

　　A.骨髓造血功能低下，白细胞在3.5×109/L以下，血小板在80×109/L以下者。

　　B.有恶病质状态的患者。

　　C.肝、肾、心等主要脏器功能严重障碍者。

　　D.有较严重感染的患者。

　　(2)单一药物治疗：以往治疗大肠癌较为有效的化疗药物主要包括氟尿嘧啶类、亚硝脲类、丝裂霉素(MMC)、顺铂类(DDP)、蒽环类抗生素等，但这些药物的疗效仍有一定的局限(详见表2)。

　　其中，氟脲嘧啶用于大肠癌的化疗已有40余年的历史，至今仍为主要的药物。但在使用方法上已有所改进。①5-FU为抗代谢类化疗药，作用于细胞周期的S期，对处于S期的癌细胞敏感，而对处于其他期的则不敏感。如采用静脉推注的方法给药，则大约只有10%的处于S期的细胞受其作用。但如将全疗程的药物用120h(5昼夜)持续滴注用药的方法(现多采用静脉微量泵)，该期间始终维持有效的5-FU浓度，则该期间所有进入S期的癌细胞均受5-FU的作用，因此化疗效果有所提高，而骨髓毒性及胃肠道反应都可减少，但注射处静脉的化学性静脉炎发生增加。②近20余年来发现CF(Leucovorin，醛氢叶酸或亚叶酸)可提高5-FU的抗肿瘤作用，使治疗直肠癌的缓解率增加1倍。CF静脉进入体内2h肿瘤细胞内的CF达峰值，此时予5-FU效果最好(5-FU如予静脉推注，血浆峰值只维持10min，因此如在CF静脉给药时立即推注5-FU，则5-FU峰值已过而CF尚未达峰值，其化疗增效作用势必受影响)。如5-FU采用昼夜持续给药，CF以口服给药为佳。可每2小时口服15mg，夜间为避免影响睡眠，临睡前1次可改为30mg。

　　近年来有3种治疗大肠癌的新药应用于临床，它们分别是：草酸铂(商品名有：乐沙定、L-OHP、草铂、奥沙利铂等)，开普拓(伊立替康，CPT-11)，希罗达(Xeloda)。据研究用传统的CF+5-FU方案可使Ⅲ期病人术后5年生存率比单纯手术组提高5%左右，而如今应用的新药预期可使5年生存率提高10%左右，但价格较昂贵。

　　(3)联合化疗：联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点，已有不少联合化疗方案用于大肠癌的治疗。临床上常采用多种细胞毒药物或细胞毒药物与生化、生物调节剂联合应用，通常以5-FU或其衍生物为基本用药，有效率报道在10%～52%不等，但大部分均在20%左右。

　　大肠癌常用的化疗方案有以下几个：

　　①FM方案：总有效率为21%，曾被认为是大肠癌术后有效和安全的辅助化疗方案，能明显增加术后的5年生存率。目前因MMC的骨髓抑制作用和肾毒性而应用有所减少。

　　5-FU，1000mg/m2，静滴，第1～4天，每4周重复。

　　MMC，15～20mg/m2，静注，第1天，每8周重复。

　　②5-FU/CF方案：该方案是目前大肠癌最基本的治疗方案。有文献报道该方案治疗晚期大肠癌的有效率达23%，可使术后复发率减少35%，死亡率减少22%。但多数效果未达此水平。

　　用法为：CF100～200mg加入5%葡萄糖溶液或生理盐水250ml静滴，2h滴完，滴至一半时，加入5-FU 370～400 mg/m2静滴，1次/d，连用5天为1个疗程，4周重复，可连用6个疗程。

　　③5-FU/LV(Levamisole，左旋咪唑)方案曾有报道使用该方案作为术后辅助化疗，能使Dukes C期结肠癌患者的术后复发率减少40%，死亡率减少33%。但由于多数效果未达此良好水平，近年已很少应用。

　　用法为：术后28天开始，5-FU 450 mg/m2静滴，1次/d，连用5天，以后每周1次，连用48周;术后28天开始口服LV 50 mg，每8小时1次，连服3天，每2周重复1次，共服1年。

　　④5-FU/CF/LV方案：该方案也曾是Ⅱ～Ⅲ期大肠癌术后辅助化疗有效的治疗方案，有文献报道此方案较5-FU/CF和5-FU/LV方案有效率均高，CF和LV均能增强5-FU的作用，但作用机制不同，因此用CF和LV双调节，可进一步增强5-FU的疗效。但同样由于多数效果欠佳，近年也较少应用。

　　用法为：CF 20mg/m2、5-FU 370mg/m2，静滴，1次/d，连用5天为1个疗程，4周重复，共用6个疗程;LV50 mg/次，3次/d，每2周重复1次，共用半年。

　　其他方案还包括FAM方案(5-Fu+ADM+MMC)、FAP方案(5-FU+ADM+DDP)、FP方案(5-FU+DDP)等。

　　由于传统的CF加5-FU治疗大肠癌的有效率大都在20%左右(CR+PR)，而近年来应用草酸铂、开普拓、希罗达等新药后的有效率为25%～40%，给大肠癌的化疗带来了新的研究热点。常用方案和剂量为：

　　A.L-OHP+5-FU/CF方案：

　　CF，100～200mg，静滴，第1～5天。

　　5-FU，375～425mg/m2，静滴，第1～5天。

　　乐沙定，130 mg/m2，静滴维持2h，第1天。

　　每4周重复。上述5-FU静滴5天剂量也可用微量泵维持5昼夜静脉给药，CF静滴用口服代替。

　　B.CPT-11+5-FU/CF方案：

　　CF 200mg，静滴，第1～5天。

　　5-FU 300mg/m2，静滴，第1～5天。

　　CPT-11 125 mg/m2，静滴维持90min，每周1次，共4次。

　　每6周重复。上述5-FU静滴5天剂量也可用微量泵维持5昼夜静脉给药，CF静滴用口服代替。

　　C.在上述方案中，5-FU可用希罗达代替(1500mg，2次/d，口服，14～15天)，也可单用希罗达化疗，用法为：希罗达2000mg口服，2次/d，连用2周，休1周后重复下1个疗程。

　　有关5-FU、草酸铂、CFT-11、希罗达几种药物的联合应用方案(包括草酸铂+CPT-11、希罗达+草酸铂、希罗达+CVT-11等)以及在术后辅助化疗中的疗效，仍在不断研究总结中。

　　(4)注意事项：

　　①化疗药物会引起骨髓造血功能低下、脏器功能损害，因此应在化疗期间定期检查血常规、肝、肾功能，以便及时发现和处理。

　　②化疗期间出现严重的口腔炎、腹泻或出现肝、肾功能损害时，应及时停用化疗药物，并对症处理。草酸铂治疗期间应注意避免接触冷物(冷水、冷食、冷风)，CPT-11治疗期间应注意腹泻的处理(用药24h内发生者可用阿托品，用药24h后发生者可服用“易蒙停”，每2小时1片，同时服用氟哌酸或氟嗪酸，并需注意补液等，直至腹泻停止后2h)，如处理不当可致脱水、电解质紊乱甚至休克。

　　③治疗2～3个周期后病情无改善或有恶化者，应停药或更换化疗药物。综上所述，近30年来在大肠癌化疗的领域中，5-FU仍维持其主导地位。而与革酸铂、开普拓等新药的联合应用更使得在减少复发转移、提高生存率方面有了新的进步。