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原发性肝癌的治疗现状

更新时间:2012-11-28 01:19:36

原发性肝癌的治疗现状

中国实用外科杂志 2000年第11期第20卷 讲座与综述

作者:杨甲梅 朱斌

单位:第二军医大学附属东方肝胆外科医院上海,200438

  中图分类号:R6文献标识码:A

   文章编号:1005-2208(2000)11-0689-03

  影像医学的进步,为原发性肝癌(以下简称肝癌)预后的改善作出了巨大的贡献,使人们可以发现更多的相对早期的肝癌,从而得到早期、及时的治疗。外科手术切除仍是影响肝癌预后的最主要因素,是目前首选的治疗方法之一,但术后复发率仍很高;因而,对切除后复发(再发)、转移的研究已成为进一步提高生存率的关键。肝癌局部治疗有了很大发展;综合和序贯治疗是不能切除肝癌的重要治疗途径;随手术技术的提高,很多巨大肝癌可获得切除,术后再给予经导管肝动脉插管化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)可进一步提高疗效;适形放疗等在肝癌的综合治疗中将有重要意义。虽然肝癌的预后在一些研究中心已有所改善,但总的预后仍较险恶。

  1 外科治疗

  肝癌外科进展主要有:小肝癌切除、大肝癌切除、大肝癌缩小后再切除、肝癌复发再切除以及肝移植。

  1.1 小肝癌切除、大肝癌切除、大肝癌缩小后再切除

  肝癌总预后的改善,至今还是依赖于早期发现。近年,文献报道肝癌切除后总的5年生存率为38%~47%不等。我院1960~1996年共手术切除肝癌3932例,总5年生存率为36.1%,而1990~1996年切除2830例,术后5年生存率上升到48.6%,手术死亡率为0.35%。直径≤2cm的肝癌,单发,无血管侵犯,无论采用手术切除或TACE或经皮瘤内无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection, PEI),疗效均相仿;而直径≤5cm的小肝癌,施行手术切除后的5年生存率约为50%左右。Takayama等[1]报道分化好的含有“肝三管”(肝动脉、门静脉和胆管)的早期肝癌是一类绝大部分可获得手术根治的肝癌,5年生存率可达93%。周信达[2]报道1000例小肝癌手术切除后5年、10年生存率分别为65.1%和46.6%。我院[3]1960~1996年709例小肝癌手术切除后5年生存率为79.8%。随着手术技术的进步,以往认为不能切除的肝脏特殊部位的肝癌,包括一些巨大(直径≥10cm)或特大(直径≥15cm)的肝癌,现均有可能切除。Ⅷ段肝癌在许多医院已能安全切除,肝尾叶的肝癌在我院已能常规切除。Takayama等[4]曾报道30例尾叶肝癌切除5年生存率已达41%。作者[5]曾报道86例特大肝癌切除,最大者为36.0cm×19.5cm×16.0cm,术后5年生存率达17.64%,其中最长生存者已达5年2个月。最近又切除1例肝癌,瘤体紧贴第一、二、三肝门,重达3000g,术后恢复顺利。以往认为无法切除的大肝癌,经外科综合治疗瘤体缩小后可二期切除。周信达[2]报道99例与我院20年来73例,二期切除后5年生存率分别达63.5%和61.5%,但依据技术条件一期切除后再化疗,还是经治疗瘤体缩小后二期切除,目前已有争议。对门静脉和胆管癌栓者,如主瘤能切除,可在切除主瘤的同时取栓,术后再给予TACE,也可取得较好疗效。

  1.2 肝癌复发再切除

  我院对肝癌复发再切除研究较多[6],1960~1996年共施行126例,三次和四次再切除者分别为12例和3例;首次、二次和三次术后5年生存率分别为46.6%、19.6%和25%。二次再切除后最长生存者已达17年9个月。1999年,我们又为肝癌切除术后32年再发肝癌行再切除,现仍无瘤生存。我院于1976年开始,对肝外转移灶施行手术切除共30例,其中腹腔内转移癌占15例,二次切除后5年生存率亦达15.6%,其中1例行左半肝切除后9个月发现肝癌肺转移,行左下肺叶切除,至今已存活17年。

  因而,我们认为只要肝功能良好,技术条件具备,有手术切除可能的各类肝癌,均应争取先手术切除,术后再采用综合治疗措施,可望改善肝癌的预后,提高疗效。

  1.3 肝癌的肝移植术治疗

  目前国内外已积累了一定经验,人们在其适应证和禁忌证等一些原则问题上已基本形成了共识,现认为肝癌仍是肝移植的适应证之一。只要病例选择适当,肝移植术治疗肝癌仍可获得满意疗效[7,8]。临床上发现一些“意外癌”(术中,术后肝标本发现有早期肝癌)病人肝移植后3年生存率可达70%,接近无癌的肝移植术病人生存率。Mazzaferro等[9]报道80例肝癌肝移植后5年无瘤生存率高达70%,令人鼓舞。然而,不同肿瘤分期及不同病理学特征的肝癌,其术后3年无瘤生存率有明显区别,T1期(<2cm,单发癌灶)为100%,而T4期[多发灶,有血管侵犯及(或)淋巴转移]仅为40%;镜下发现癌侵犯血管的10例,术后2年无瘤生存率仅32%,相反59例无血管侵犯者术后5年无瘤生存率达86%;肿瘤有假包膜与否,术后5年无瘤生存率前者为81.6%,而后者仅为37.0%。Bismuth等[10]将条件相仿的病人分为移植和切除治疗两组,每组60例,3年无复发者前组为46.0%,后组仅为27.0%;故比较一致的意见是合并肝硬化的小肝癌是肝移植的理想指征,其理由主要有:(1)肝癌常是多中心发生,仅切除肝癌难免遗留其他可能存在的小癌灶致术后很快复发。(2)全肝切除可彻底去除肝内癌灶和以后肝硬化继续癌变的可能。(3)部分肝切除可引起肝功能减退和加重门脉高压,易并发术后大出血。(4)临床上死于肝功能衰竭者较肿瘤复发更常见,全肝切除肝移植可同时解决肝癌和肝硬化。但是,肝癌有肝外转移者是肝移植的绝对禁忌证。

  1.4 肝癌切除术后复发问题的对策

  无论肝叶切除或是全肝切除肝移植,均存在肝癌复发的问题而影响疗效。然而,试图通过术前TACE或术后TACE等方法来减少肝癌术后复发的策略,一直存在着争议;但最近追踪分析的资料显示了基本一致的认识,多数学者已主张对可切除的肝癌,确诊后应及时行肝癌切除(肝叶或全肝切除肝移植),避免术前TACE[5,7],而肝癌切除(肝叶或全肝切除肝移植)后,多数(而不是全部)需行TACE或全身化疗,以延长复发时间,提高手术疗效。我院209例肝癌,切除术后(术后25~35d)行预防性TACE,追踪观察发现:对术中发现有卫星癌结节灶、多中心肝癌、存在淋巴结转移、血管癌栓、边界不清,无明显假包膜,结节融合型肝癌,合并明显肝硬化者及术后镜检发现肝癌有血管侵犯者,术后进行预防性TACE有助于提高肝癌切除术后病人的无瘤生存率;而根治性切除、肿瘤有假包膜、没有合并明显肝硬化及无血管侵犯者是否行术后预防性TACE,其无瘤生存率无明显区别,故建议对这些病人仅采用保肝、免疫增强治疗和控制肝炎病毒的术后综合治疗即可。作者主张,对术后需给予预防性TACE者,时间应在手术后1个月,待手术创伤致免疫功能低下恢复时再进行;多采用化疗药和碘油常用量的1/2~3/4剂量,如5mL碘油中加入表阿霉素20mg,经导管缓慢注入,再经导管直接注射表阿霉素10mg,5-FU 1.0g和卡铂150mg或MMC 10mg;术中已达根治性切除者可先进行一次治疗后随访,如有复发,再按复发肝癌处理,而对术中明确达不到根治者可连续治疗2~3次。

  2 介入治疗(以TACE为主的肝癌的各种局部治疗)

  2.1 TACE

  是目前不宜手术切除治疗的肝癌的首选疗法。根据我院621例病人完整资料的统计,1年,3年和5年生存率分别为62.2%,12.9%和7.5%,中位生存期为16.2个月。TACE主要适用于肝功能Child A级的多结节癌灶的病人;对门静脉主干有癌栓的多结节肝癌,如肝功能尚好,侧支循环丰富,TACE基本上是可以安全应用的。另外,TACE对自发性肝癌破裂及肝癌伴动静脉瘘也有一定作用。最近,Bruix等[11]认为TACE虽然以减缓肿瘤生长而呈现显著的抗肿瘤作用,但并不能延长不宜手术切除或晚期肝癌病人的生存期;在该组80例肝癌病人中,以行TACE或仅行对症治疗随机分为两组,每组40例,2、4年生存率在Okuda Ⅰ期病人分别为59%,15%对56%,31%(P=0.64);在Okuda Ⅱ期病人分别为27%,13%对38%,0%(P=0.69)。Pelletier等[12]的研究结果亦支持上述观点。综合近年的研究成果,“按需进行TACE的效果比按计划进行的效果要好”。这一观点已为越来越多的学者所接受,即在行TACE时,要根据不同的病人和前一次治疗的效果行“个案化治疗”;我们也认为TACE的应用,应在病人整体情况恢复良好的基础上,有新的肿瘤出现或原癌灶有继续增大或AFP再度转阳或升高,才是进行再次TACE的指征。

  2.2 PEI

  我院于1986年较早在国内开展PEI治疗,至今已近万次,在小肝癌的治疗中获得了良好疗效。近年来,认为PEI治疗对较大肝癌也有效。Livraghi等[13]报道5~8.5cm的单个肝癌,PEI后4年生存率可达44.0%。作者曾治疗1例直径9.8cm的肝癌,经11次PEI,3年后复查发现肿瘤完全消失;8年后发现肝癌再发,再发的两个肿瘤直径分别为3cm、2cm,经2次PEI后,现又已无瘤生存近3年。近年来,甚至有报道在全麻下作一次大剂量(平均为62mL)的乙醇注射,疗效可取,但病死率似较高。我们主张,对大肝癌仍以多次少量、多点注射为宜。如果先行TACE,而后再行PEI可取得较单一治疗方法更好的疗效,我院109例复发肝癌,PEI后3年生存率为44.0%,而联合应用的13例,治疗后2年生存率达81.6%。PEI针道种植转移为人们所担心,但发生率很低。Ishii等[14]报道348例PEI中有4例针道种植。在我院至今未见有此种转移发生。

  2.3 其它介入治疗

  1999年,Seki等[15]报道了经皮微波治疗与PEI的比较研究资料,显示5年生存率分别为78%和35%。另外,有人采用醋酸注射取得较好疗效,小肝癌的2年生存率达92%;也有人采用热生理盐水注射治疗的;冷冻治疗及激光治疗亦有学者采用;还有目前非常风靡的多极射频消融(radio frequency ablation, RFA)。这些疗法主要的适用对象为瘤体直径<3cm,癌灶数目少于4个的肝癌病人。

  上述各种局部治疗,均只能对肿瘤局部起作用,而且各有优缺点和适应证。它们存在的一个共同问题是:治疗的不彻底性,而且还可能有各种生理病理改变带来的副作用。

  3 放射、化学与生物治疗

  3.1 放疗

  在肝癌的综合治疗中仍有一定地位。随着放疗技术的改进,适形放疗、X线立体定向放疗,在肝癌的放射治疗中正逐渐成为主流。适形放疗(conformal radiation therapy)是一种提高治疗增益的较为有效的物理措施,其使得高剂量区分布的形状在三维方向上与病变(靶区)的形状一致。因此,可减少放疗对正常组织的损害,而对病灶的照射剂量则有很大的提高,主要用于较大肝癌的放疗。X线立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)是用小野三维集束单次大剂量照射病灶以达到治疗的目的,与适形放疗相似,其对邻近正常组织的损伤亦很小,而可使病灶得到大剂量的破坏性照射,对脑、肺单个的转移灶有很好的疗效,在肝癌的治疗中,主要用于小肝癌及肝转移癌的放疗。作者曾遇到2例肺转移灶和1例脑转移灶,放射治疗后肿瘤完全消失。

  3.2 化学与生物治疗

  无论全身还是区域性化疗,治疗肝癌至今仍无太多新发展。干扰素、白介素、胸腺素、肿瘤坏死因子、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继输注等,对肝癌均有一定的直接或间接的辅助治疗作用,可作为其它各种疗法的辅助综合治疗措施之一。

  4 治疗方法的选择

  为提高肝癌治疗的整体疗效水平,宜根据病程、病变特点及肝功等具体情况加以综合判断,选择适合每个病人的最佳方案。在临床实践中,可参考已报道的外科综合治疗基本模式[16]和综合治疗方案[17]进行选择,以使绝大多数病人获得有效的治疗。

参考文献

  1,Takayama T, Makuuchi M, Hirohashi S, et al. Early hepatocellular carcinoma as an entity with a high rate of surgical cure. Hepatology, 1998;28(5):1241

  2,周信达.肝癌诊治的现状.肝胆外科杂志,2000;8(3):161

  3,吴孟超主编.肝脏外科学.第2版.上海:上海科学技术文献出版社,2000:341

  4,Takayama T, Makuuchi M. Segmental liver resections, present and, future-caudate lobe resection for liver tumors. Hepatogastroenterology, 1998;45(19):20

  5,杨甲梅,阚彤,陈汉,等.肝叶切除治疗特大肝癌.中华肝胆外科杂志,1999;5(1):50

  6,陈汉,吴孟超,周伟平,等.72例原发性肝癌再次肝切除的体会.肝胆外科杂志,1993;1(1):5

  7,杨甲梅,温增庆.肝移植术治疗原发性肝癌.肝胆外科杂志,1999;7(3):166

  8,王景浩,孙培成.肝癌肝移植的适应症.肝胆外科杂志,1999;7(3):169

  9,Mazzaferro V, Rondinara GF, Rossi G, et al. Milan multicenter experience in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplant Proc, 1994;26(6):3557

  10,Bismuth H, Chiche L. Comparison of hepatic resection and transplantation in the treatment of liver cancer. Semin Surg Oncol, 1993;9:341

  11,Bruix J, Llovet JM, Castells A, et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology, 1998;27(6):1578

  12,Pelletier G, Ducreux M, Gay F, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial. Group cHC. J Hepatol, 1998;29(1):129

  13,Livraghi T, Benedini V, Lazzaroni S, et al. Long-term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer, 1998;83(1):48

  14,Ishii H, Okada S, Okusaka T, et al. Needle tract implantation of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer, 1998;82(9):1638

  15,Seki T, Wakabayashi M, Nakagawa T, et al. Percutaneous microwave coagulation therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: comparison with percutaneous ethanol injection therapy. Cancer, 1999;85(8):1694

  16,杨甲梅,吴孟超,陈汉,等.中晚期肝癌外科综合治疗的基本模式.中华外科杂志,1996;34(9):537

  17,杨广顺,杨宁.原发性肝癌的综合治疗.肝胆外科杂志,2000;8(3):168

(2000-08-28收稿)

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