苯丙酮尿症（PKU）是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常染色体隐性遗传病，其发病率随各民族而异，我国的发病率约为1/16500。

　　【发病机制】 苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要量为200～500mg，其中1/3供机体合成组织蛋白；2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶（PAH）的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用。在苯丙氨酸的羟化过程中，除了PAH之外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的参与，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸（GTP），在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTS）、二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）和甲醇胺脱水酶（CD）等。 PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的编码基因分别位于12q22～24。1、14q22。1～22。2、llq22。3～23。3、4p15。3和10q22，任一上述编码基因的突变都有可能导致相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸代谢发生紊乱。

　　本病按酶缺陷的不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种。典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶所致。因此，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，而在血、脑脊液、各种组织和尿液中浓度极度增高。这种高浓度的苯丙氨酸竞争性地阻抑脑细胞代谢所必需的酪氨酸、色氨酸和支链氨基酸等通过脑实质细胞质膜，使脑细胞不能正常合成神经递质；高浓度的苯丙氨酸还阻抑多核糖体的聚合，扰乱了脑组织中蛋白合成和髓鞘形成过程。由于酪氨酸来源减少，因而甲状腺素、肾上腺素和黑色素等的合成也不足。由于苯丙氨酸的大量累积，苯丙氨酸转氨基作用增强，产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致；BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要的神经递质缺乏，加重神经系统的功能损伤。故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。

　　绝大多数本病患儿为典型PKU病例，仅约1～3%属BH4缺乏型，后者中约半数系6-PTS缺陷所致。

　　【临床表现】患儿初生时都正常，通常在3～6个月时出现症状，l岁时症状明显。

　　1、神经系统 在婴儿期逐渐出现智能发育落后，以认知发育障碍为主；可有多动、行为异常等，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。约1/4未经治疗的患儿随着年龄增长发生癫痫；智能明显落后，半数以上病例IQ＜35，仅5%患儿IQ＞68。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显；如不经治疗，常在幼儿期死亡。

　　2、外貌 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。

　　3、其他 婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味。

　　【诊断】本病为少数可治性遗传性代谢病之一，应力求早期确诊和治疗，俾其避免神经系统的不可逆性损伤。由于患儿在早期不出现症状，故诊断必须藉助实验室检测。

　　1、新生儿期筛查 新生儿在喂奶2～3日后，用厚滤纸采取其末梢血液数滴，晾干后即可寄往筛查实验室。目前大多数仍采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量法测定其苯丙氨酸浓度；亦可在苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色测定，其假阴性率较低。当血液苯丙氨酸含量＞0。24nmol/L（4mg/dl），亦即两倍于正常参考值时，便应重复检查或采取静脉血进行苯丙氨酸和酪氨酸定量分析。通常，患儿血浆苯丙氨酸可高达1。2mmol/L（20mg/dl）以上。

　　对疑似本病的年长儿，可用化学呈色法检测其尿中的苯丙酮酸，临床常用者有三氯化铁试验和2，4-二硝基苯肼试验，两者的特异性均欠佳，假阳性和假阴性均不少见，故仅可作为初筛。

　　2、血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析 血浆和尿液的氨基酸、有机酸分析不仅为本病提供生化学诊断依据，同时还可鉴别其他可能的氨基酸、尿有机酸代谢缺陷。可选用的方法有氨基酸自动分析仪、气相层析（GC）、高压液相层析（HPLC）或气-质联用等（GC-MS）。

　　3、四氢生物蝶呤负荷试验 由于BH4缺乏型PKU患儿的神经系统损害严重，且单纯饮食治疗效果不佳，故对每一例高苯丙氨酸血症患儿均应进行BH4负荷试验，以早期鉴别，采取必要的治疗措施。患儿在餐前30分钟按20mg/kg服用BH4，口服药片困难者，可在避光条件下用温水20ml将BH溶解后服用；在服前（0h）和服后4h、8h各采血一次，检测血浆苯丙氨酸浓度。典型PKU患儿血苯丙氨酸浓度在服用BH4前后无大改变，BH4缺乏型患儿在服用4小时后血浆苯丙氨酸即明显下降。如患儿已采用饮食疗法，且血浆苯丙氨酸水平降至＜0。4mmol/L者，可在服用BH4之前3小时按100mg给予苯丙氨酸口服；采血时间和评估方法同单一BH4负荷试验。

　　4、尿蝶呤分析 应用高压液相层析测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鉴别各型PKU：PAH缺乏型患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；GTP- CH缺乏患儿的蝶呤总排出量减少，新蝶呤与生物蝶呤的比值正常；6-PTS缺乏患儿呈现新蝶呤排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤的比值增高；DHPR缺乏患儿则蝶呤总排出量增加，新蝶呤与生物蝶呤的比值降低。

　　5、酶学分析 PAH仅存在于肝细胞中，取材检测其活性比较困难；其他3种酶的活性都可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

　　6、基因诊断 对PAH和DHPR缺陷均可用DNA分析进行诊断，但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

　　【治疗】对疑为本病的患儿在进行确诊期间即应开始正确治疗，以避免神经系统的不可逆性损伤。

（实习编辑：黄秀杰）