本病在不同时期，临床表现差别很大，尤其是发病早期，体征较少，不典型;疾病晚期因严重的继发性挛缩而与其他疾病相似，易于造成误诊。本病征须与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、中毒性脑病、传染病或预防接种后的脑病、颅内肿瘤、无黄疸型肝炎相鉴别。此外，尚需与婴儿维生素B1缺乏(脑型);传染性单核细胞增多症，体内某些酶的缺乏以及全身性肉毒碱缺乏。最有鉴别诊断意义的是“婴儿捂热症”。

　　1.与孤独症鉴别 本病易与孤独症相混，两病主要鉴别要点见表2。

　　2.中枢神经系统感染 瑞氏综合征与中枢神经系统感染(病毒性脑炎、化脓性脑膜炎)的主要区别是后者脑脊液有炎症改变。

　　3.与病毒性肝炎的脑症状的鉴别 呕吐相对较轻，脑病症状发展较慢。有黄疸，肝脑不是增大而是缩小，常伴随原发性腹膜炎、消化道出血、尿毒症等严重并发症。血胆红素显著升高，谷丙酶异常，其数值可与胆红素不平行。肝组织呈大片状坏死而不是脂肪性变。主要区别是病毒性肝炎的脑症状有黄疸和持续性肝功能损害。

　　4.急性中毒性脑病 所谓“急性中毒性脑病”是一组诊断标准不很明确的综合征，其与瑞氏综合征的共同点是常与全身性感染有关，临床表现也是惊厥和意识障碍等颅内压增高的症状，病理也有脑水肿、没有炎症。所不同的是没有线粒体病变，不伴内脏脂肪变性，如治疗及时，一般病情较瑞氏综合征为轻。

　　5.与Leigh病及脑型婴儿脚气病相鉴别 此外尚须与Leigh病及脑型婴儿脚气病相鉴别，因二者均有类Reye综合征特点。

　　6.药物中毒 柳酸盐、对乙酰胺基酚、四环素、苯乙双胍、戒酒硫、甲基溴化物和铝中毒等均可引起Reye综合征样表现。其中以柳酸盐中毒与Reye综合征最相似，以致凭临床表现包括血清柳酸盐含量测定在内的一般实验室检查，甚至肝活检标本的光镜检查均难以做出最后诊断。但血清氨基酸谱和肝组织的电镜检查则可提供鉴别诊断依据。柳酸盐中毒时血清氨基酸含量正常或减少，电镜下细胞质线粒体无明显异常。而Reye综合征时血清谷氨酸、丙氨酸和赖氨酸含量显著升高，其升高幅度与病情严重程度呈正相关。电镜下可见细胞质线粒体有广泛损坏。

　　7.其他疾病 如原发性低血糖、先天性代谢缺陷、婴儿脑型脚气病等在鉴别诊断时也应考虑。