肠源性内毒素血症所致“继发性肝损伤”的临床依据

世界华人消化杂志1999年第12期第7卷编委论坛

作者：韩德五

单位：山西医科大学肝病研究所　山西省太原市　030001

关键词：肝疾病；肝功能衰竭/病理生理学；内毒素血症

　　编者按　韩德五教授近20a来研究肠源性内毒素血症在肝病发生发展中的作用，提出了肝功能衰竭发病机制的“肠源性内毒素血症学说”．本文梗概地介绍了该学说的中心内容，重点论述了肠源性内毒素血症所致“继发性肝损伤”的临床根据，本刊欢迎大家对此学说进行学术研讨与争鸣.

　　中国图书馆分类号　R575

　　Subjectheadings　liverdisease;liverfailure/pathophysiology;endotoxemia

　　近年来，肠源性内毒素血症（IETM）与肝病的关系日益受到重视．动物实验证实各种实验性肝病多伴有IETM．临床观察也表明，尽管对各种急、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬变与肝癌患者IETM发生率报道不一，但肝病时存在程度不等的IETM已得到公认.

　　然而，关于IETM在肝炎重症化和慢性化中的作用在体研究甚少．所获的资料多来自外源性内毒素注射给动物或体外细胞培养所作的观察．在临床多为散在的资料，系统研究较少．我们对急、慢性肝炎所导致的肝功能衰竭提出了“肠源性内毒素血症学说”［1，2］．但缺乏有力的临床依据．为此，整理此材料以利此学说的建立.

　　各种致肝损伤因素（如肝炎病毒、乙醇、药物与向肝性毒物等）通过各自的特异性发病机制所造成的肝损伤，称之为“原发性肝损伤”．在肝炎发生发展过程中机体出现肠源性内毒素血症．内毒素及内毒素激活枯否细胞所造成的肝损伤，则称之“继发性肝损伤”．这种肝损伤已失去原致肝损伤因素各自的特异性，均为肠源性内毒素血症所致.

　　这种“继发性肝损伤”对肝炎的发展与转归有着重要作用和影响．IETM重者往往引起过度炎症反应，发生严重肝坏死，而导致重症肝炎，甚至发生急性肝功能衰竭［1］．轻者可出现反复与持续的肝细胞损伤和相伴随的炎症细胞浸润，进而发生肝纤维化，相继发展为肝硬变以至肝癌［2］，往往以慢性肝功能衰竭而告终（图1）.

图1　肝功能衰竭发生机制的肠源性内毒素血症学说.

　　当然，病毒性肝炎发生发展机制远非如此简单，而是涉及病毒本身，宿主免疫功能状态诸多方面，是个极为复杂的问题，难以用一个学说所能概括.

　　Nolan［3］曾指出，枯否细胞功能障碍所致的肠源性内毒素血症对肝脏与机体的影响，远不止内毒素的直接作用，还与内毒素激活枯否细胞产生与释放的细胞因子与炎症递质有关．如果说众多不同的致肝损伤因素其各自特异性机制损伤肝脏是对肝脏的第一次打击的话，那么在肝炎发生发展过程中肠源性内毒素血症形成后，由内毒素激活枯否细胞等所释放的细胞因子与炎症递质等对肝组织的毒性作用及其引发的肝微循环障碍，则会使肝损伤持续存在，不断加重，甚至走向肝功能衰竭，则是对肝脏的第二次打击.

　　肝血窦壁细胞，包括枯否细胞、内皮细胞、贮脂细胞及隐窝细胞（pitcell），它们在内毒素所致肝组织损害中起着关键性作用，其中枯否细胞的作用更为重要．枯否细胞是肝内定居的巨噬细胞（占单核巨噬细胞系统的80%～90%），在内毒素所致的肝损害中具有双重作用．一方面具有清除内毒素的功能，另一方面又可被内毒素激活，通过多种途径损害肝组织．内毒素与枯否细胞有高度亲和力，促使其释放TNFα，IL-1，IL-6，IL-8血小板激活因子（PAF），白三烯（LTs）、氧自由基、内皮素（ET-1）、NO及细胞间粘附分子-1等．其中TNFα、氧自由基、NO等具有直接肝细胞毒性作用而损伤肝细胞，而有些递质则通过微循环障碍导致肝损伤．这些递质构成一个独特的网络系统，共同参予对肝组织的损伤，其中TNFα发挥着关键与核心作用，其他递质则发挥着协同、辅助或增强作用.

　　1　肿瘤坏死因子α（TNFα）

　　甄真etal［4］检测了70例慢性肝病患者，发现慢迁肝、慢活肝和肝硬变患者TNFα水平明显高于健康者，其中以慢活肝TNFα水平最高．HBV-DNA和HBeAg阳性的乙肝患者TNFα明显高于阴性组．提示血清TNFα含量与肝细胞坏死程度、肝炎活动性及病毒复制活跃程度密切相关．孙毅etal［5］通过对慢性肝炎、肝硬变、重型肝炎患者血清TNFα的含量检测以探讨其在发病中的作用．结果显示，慢活肝、重型肝炎、乙肝后肝硬变血中TNFα显著升高，而慢迁肝升高不明显，提示TNFα与肝脏炎症活动性及肝细胞坏死程度密切相关．乙肝后肝硬变血清TNFα升高极为显著，研究结果提示病毒性肝炎的内毒素血症诱导血中TNFα水平的升高，并介导肝细胞的损伤．李军etal［6］对176例各种肝病患者血清TNFα和sTNFαR进行检测，结果发现各种肝病患者血清TNFα和sTNFαr均明显高于正常对照组．TNFα作用的发挥必须依赖肝细胞膜TNFα受体（mTNFαR）的介导，当mTNFα从细胞膜脱落即形成可溶性TNFαR（sTNFαR），sTNFα与mTNFαR竞争结合游离的TNFα，使游离TNFα浓度降低，从而发挥一定的免疫保护作用．小量TNFα与mTNFαR结合后可增强枯否细胞的吞噬功能，并促使T、B淋巴细胞增殖与分化，促进其分泌其他细胞因子，从而发挥正向免疫调节作用，但大量TNFα则可作为一种炎症递质导致机体出现多种免疫病理损伤.

　　肝组织中有大量枯否细胞．当肝细胞遭受肝炎病毒感染或内毒素刺激时，枯否细胞大量增殖并释放大量TNFα，不但直接损害肝细胞，并能使肝脏清除内毒素能力下降而加重内毒素血症，反过来促进TNFα产生，进而加重肝细胞损害．内毒素激活枯否细胞所释放的TNFα，激活中性粒细胞并粘附至肝窦内皮细胞，产生和释放自由基，使肝细胞膜和细胞器膜发生脂质过氧化而损伤肝细胞．此外，中性粒细胞还可释放细胞内溶酶体的酶（如弹力酶），该酶是强有力的血凝激活物，从而在肝窦内发生DIC，导致微循环障碍．TNFα还与其他细胞因子及炎症递质相互作用，引起多种致肝损伤的化学递质相互作用，引起多种致损伤的化学递质发生连锁反应．TNFα能诱导IL-1,IL-6,IL-8,ET-1和NO等基因表达．活化磷脂酶A2（PLA2）致使膜的花生四烯酸分解，产生PAF,LTs,PGEs,TXA2等炎症递质，从而加剧肝组织损伤与微循环障碍，致使肝细胞处于缺血缺氧状态，ATP生成减少，使Na+，K+-ATP酶活性下降，Ca2+跨膜内流．Ca2+内流一方面激活蛋白酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，后者催化氧和次黄嘌呤反应，引起生物膜脂质过氧化损伤；另一方面Ca2+能抑制ATP生成，增强其降解，为自由基产生提供底物．脂质过氧化所致膜损伤进一步促进钙内流，从而导致肝细胞不可逆性损害．由此可见，ATP生成减少，氧自由基生成增多以及钙稳态失调在肝细胞缺血缺氧性损害中起着协同作用.

　　周艳贤etal［7］观察TNFα，LPS及重症肝炎血清对肝细胞膜Na+，K+-ATP酶活性影响时发现，随TNFα，LPS浓度的增高，膜Na+，K+-ATP酶活性明显受到抑制，而经56℃30min热处理的重肝患者血清对Na+,K+-ATP酶具有显著的促进作用，表明重型肝炎血清中TNFα,LPS可能是抑制Na+,K+-ATP酶活性的主要生物成分．该酶活性降低是引起肝炎时肝细胞损伤的主要因素．因此，降低重型肝炎血清中LPS、TNFα水平可能是抢救治疗重型肝炎的关键措施.

　　内毒素在激活枯否细胞时，通过TNFα产生血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGFβ）等细胞因子刺激贮细胞（HSC）转化、增殖和合成细胞外基质（ECM）．这些作用在肝纤维化发生发展中都起有重要作用.

　　TNFα的细胞毒性机制之一是通过TNFα介导氧自由基的形成，而使肝细胞发生脂质过氧化和DNA损害，N-ras，p53基因的点突变使肝细胞分裂增殖亢进．自由基参与了肝细胞癌变的各个阶段：诱发、促进、生长和转移．TNFα是IL-10产生的最强刺激因子，IL-10是免疫抑制因子，而肝癌患者血清中IL-10含量显著增高，使单核巨噬细胞失活，进一步抑制T细胞的增生与分化，削弱其免疫监视功能．TNFα还可诱导枯否细胞产生前列腺素E2（PGE2）抑制NK细胞免疫活性，促进肝癌组织血管的新生，这是降低肝细胞凋亡的重要因素之一．上述诸多因素为肝硬变癌变提供了契机.

　　2　IL-1，IL-6，IL-8

　　已知病毒性肝炎的发病并非病毒直接作用，各种原因引起的免疫功能低下及免疫调控系统紊乱，是引起不同临床表现型及慢性过程的重要原因.

　　陈凯红etal［8］检测50例乙型肝炎后肝硬变患者腹水和血清中的IL-6和TNFα含量，二者均明显高于正常者．付春彬etal［9］对28例肝硬变、64例肝癌患者血清IL-6含量进行测定，发现二者血清中水平明显增高．王新etal［10］对36例慢性肝炎，28例肝炎后肝硬变及29例原发性肝癌患者血清中的IL-6，IL-8及TNFα的活性均较正常者明显为高.

　　这些结果反映了肝组织不断受肝炎病毒或（和）内毒素刺激使肝内枯否细胞不断大量产生TNFα，使细胞因子发生连锁反应，IL-6，IL-8产生增多，从而单独或共同发挥持续性的肝损伤作用，继而导致纤维化过程发生，促进肝硬变以至肝癌的形成和发展．IL-6,IL-8和TNFα此三种细胞因子均能激活T、B细胞和NK细胞、单核巨噬细胞，这些细胞的活化可与肝炎病毒感染的肝细胞膜发生免疫应答，而造成肝细胞损伤；IL-6可诱导肝细胞急性期反应蛋白的合成，而减少清蛋白合成，并可促进α2-巨球蛋白的表达，抑制胶原酶活性，减少胶原蛋白降解，而促进肝纤维化的形成．IL-8有较强的趋化和激活中性粒细胞的作用，而内毒素和TNFα能诱导肝细胞、枯否细胞与内皮细胞等大量合成和释放IL-8，促使肝内的炎症反应持续化［11］．邱蔚蔚etal［12］检测了50例轻度、中度和重度慢性乙型肝炎、肝炎后肝硬变患者血清IL-8水平，发现慢性乙型肝炎的轻度与中度组和肝硬变组比较差异均有显著性，提示这与肠源性内毒素血症的严重度有关.

　　文启明etal［13］检测87例各种临床类型乙肝患者IL-1活性，结果显示各型乙肝患者IL-1活性均显著低于正常对照组．增加检测标本稀释度或在IL-1诱生阶段加入吲哚美辛（消炎痛）反见IL-1活性升高，提示乙肝患者IL-1活性下降并非其产生减少，而是与前列腺素类抑制物质增高有关．因为前列腺素可抑制枯否细胞合成和释放TNFα和IL-1．在乙肝患者肝脏枯否细胞处于一种高反应状态，IL-1及前列腺素产生均增加．由于二者平衡失调才导致IL-1活性的降低，这可能是乙肝患者免疫反应低下的原因之一．各临床型乙肝患者的IL-1降低程度不同，可能与枯否细胞高反应状态程度不同有关．重肝、肝硬变及慢活肝患者IL-1下降最明显，提示IL-1活性下降程度可能是病变较重的原因.

　　3　IL-2与CD+4及CD+4/CD+8比值

　　詹丽萍etal［14］检测50例乙肝后肝硬变患者的T细胞亚群与TNFα含量，结果显示CD+3与CD+4数量减少，CD+8数量增加，CD+4/CD+8比值下降，TNFα含量明显增高．马勇etal［15］通过31例慢性重型乙肝和27例慢性重型乙肝伴活动性肝硬变患者观察，发现二者血清中TNFα，sIL-2R含量均较对照组为高，CD+4细胞数与CD+4/CD+8比值显著低于对照组．赵彩彦etal［16］对26例肝炎后肝硬变，20例原发性肝细胞癌患者检测其血清IL-2，IL-6，sIL-2R与T细胞亚群时发现，肝病组血清IL-2水平，CD+4/CD+8比值明显低于，而sIL-2R与IL-6水平都明显高于正常对照组．这就提示IL-2水平低下与CD+4T辅助细胞减少和功能低下有关；升高的IL-6可诱导淋巴细胞表达sIL-2R．由此可见，异常水平的IL-2，sIL-2R，IL-6作用于T，B细胞在肝病患者存在的免疫功能紊乱起有重要作用，与肝病晚期患者的病情恶化有关．冯志杰etal［17］检测46例肝硬变患者血内毒素水平与淋巴细胞转化（LT）试验、NK细胞活性及IL-2活性呈明显负相关，这就提示慢性肝病患者细胞免疫功能紊乱与肠源性内毒素血症密切相关.

　　肝硬变患者体内T细胞功能障碍，尤其是CD+4细胞缺陷严重影响IL-2产生．它的分泌减少可直接影响T细胞增殖和NK细胞的活性，造成细胞免疫功能的缺陷，致使免疫监视功能削弱，为肝细胞癌变提供了契机.

　　4　血小板激活因子（PAF）

　　陈德珍etal［18］测定了35例肝硬变患者血清中PAF水平，发现显著高于正常对照组，并与Child-Push分级有关，B，C级明显高于A级患者，并提示肝硬变患者在内毒素诱导下通过枯否细胞合成和释放PAF的．PAF可放大内毒素参与的肝损害作用，极低浓度PAF可放大内毒素参与的肝损害作用，极低浓度PAF就可刺激中性粒细胞释放大量TNFα，IL-1等，TNFα，LPS等反过来可刺激枯否细胞生成和释放PAF.

　　PAF通过激活血小板、单核巨噬细胞产生多种细胞因子，包括TNFα，IL-1，IL-6，LT4，TXA2，TGFβ及超氧自由基等递质共同参与肝脏的炎症与肝细胞坏死及纤维化的过程．PAF还可激活环氧化酶和脂氧化酶引起花生四烯酸代谢产物，如TXA2，PGF2及LTs大量释放，并使血管紧张素转化酶活性增高，血管紧张素Ⅱ产生增多而使血管收缩，肝血管阻力增加而导致门脉高压及肝脏微循环障碍，IL-1，IL-6，TNFα，TGFβ等可促使成纤维细胞及贮脂细胞合成与分泌胶原蛋白，导致肝纤维化.

　　由此可见，肝硬变患者由于内毒素激活枯否细胞所诱生的PAF与多种细胞因子等一起，形成一个甚为复杂的反馈网络系统共同参加对肝脏的损害，肝纤维化、肝硬变及门脉高压的发展过程［19］．因此，了解PAF等因子在肝损伤中的致病作用机制，并应用特异性拮抗剂有其特殊意义.

　　5　自由基

　　曹治宸etal［20］通过对200例各型病毒性肝炎的血清脂质过氧化物水平的检测，发现肝损伤严重者血清脂质过氧化产物（LPO）明显高于肝损伤较轻者．在动态观察中发现血中ALT升高时LPO水平则高，ALT复常后LPO也伴随下降，显示出自由基在肝损伤中的重要作用.

　　内毒素可激活枯否细胞和中性粒细胞使之产生呼吸爆发，释放大量氧自由基．氧自由基可攻击肝细胞膜中多聚不饱和脂肪酸，激发连锁反应，形成一系列脂质过氧化产物及其降解产物―丙二醛等．LPO进一步引起膜流动性降低，通透性增高，线粒体肿胀，溶酶体破坏和溶酶体酶的释放，导致肝组织损伤，引起和加剧肝脏炎症反应；氧自由基可以和蛋白质及酶发生反应，引起蛋白质变性和酶活性的丧失，并影响受体和膜离子通道，使Ca2+跨膜内流，导致肝细胞坏死；氧自由基并可引起DNA链断裂，与DNA上的碱基发生加成反应，从而引起基因点突变，诱使细胞的癌变．因此，通过自由基对肝损伤作用的了解，有助于对肝炎及其慢性化发病机制的认识，同时也为使用抗氧化剂治疗提供了理论依据.

　　6　内皮素（ET）

　　近年来研究发现，肝细胞、枯否细胞和肝脏门脉系统都有ETmRNA表达．将ET灌注肝脏后发现门脉在持续增高，肝糖原分解增加，肝脏缺血缺氧明显，故在肝硬变形成和发展中具有重要作用.

　　就目前报道资料来看，肝硬变患者血浆ET水平有高低两种不同报道．Veglioetal［21］报道23例肝硬变患者血浆ET水平明显低于正常者．认为肝硬变时循环中的低血浆ET水平参与维持外周血管的扩张．陈岳祥etal［22］报告肝硬变腹水患者血浆ET水平明显低于无腹水患者，认为腹水时外周血管大量扩张，血管阻力降低，可导致血容量减少而引起钠水潴留，故ET含量低则可能是导致腹水形成的重要因素之一．然而，Gülbergetal［23］报道12例正常人和13例肝硬变伴腹水者明显高于无腹水者．伴内毒素血症的患者ET水平显著高于不伴内毒素血症患者，其机制可能与ET在肾内清除发生障碍，ET代谢酶减少，ET合成增多及低氧血症等有关．Gerlesetal［24］在18例肝硬变患者检测血中ET水平，发现明显高于正常对照者，肝脏血流量与ET-1水平呈负相关．肾血流对ET-1的缩血管作用特别敏感，并观察在肝肾综合征患者血中ET水平明显升高，加剧钠水潴留.

　　内毒素是内皮细胞合成和释放ET的强烈刺激剂，内毒素也可通过激活枯否细胞合成与释放ET．实验证明，肝组织ET浓度与肝窦直接呈显著负相关，血浆ET浓度与门脉压呈显著正相关，门脉血流量明显减少．其发生机制是由于内皮素可使肝内微血管收缩，使肝窦直径缩小变窄，增加门脉阻力，门脉血流减少导致肝组织缺血缺氧，而后者又使肝内皮细胞或（和）枯否细胞合成和释放ET，这样形成恶性循环，加剧肝组织的缺血缺氧性损伤．最近研究表明，内毒素和TNFα均可上调HSC的ETBmRNA表达．ET-1促进活化早期的HSC增殖，对活化晚期的HSC则抑制其增殖．此外，ET-1使HSC收缩，产生单核细胞趋化肽-1（MP-1）使炎症细胞聚集，促进肝纤维化的发展.

　　7　一氧化氮（NO）

　　NO对肝细胞功能、肝脏毒性以及肝硬变的血流动力学改变均有重要影响.

　　Guarneretal［25］检测了肝硬变患者血浆NO-2/NO-3和内毒素水平，结果提示所有患者的内毒素和NO-2/NO-3水平均较正常对照组为高．内毒素水平和NO-2/NO-3水平呈现一致性．从临床上证实了Vallance假说：NO是一种内源性血管扩张剂，引起有效循环血量不足，继而反馈性地引起血浆肾素-血管紧张素升高，交感神经递质释放，ANP升高以及其他活性递质的改变，肾脏血流量减少，肾脏钠和水重吸收增加，造成水肿、腹水和肝肾综合征等．张从etal［26］通过观察44例肝硬变患者血中内毒素与NO水平的关系，发现肝硬变患者血浆内毒素与NO水平均升高，且随肝组织受损加重而依次升高．肝硬变腹水患者内毒素与NO水平较无腹水者明显为高，NO与内毒素二者呈直线正相关．吴剑华etal［27］对114例乙肝后肝硬变患者检测其血浆内毒素与NO水平，二者均明显升高．经环福星、乳果糖治疗后NO水平随内毒素水平的下降而降低，提示肝硬变患者NO增多，内毒素为其主要诱因．姜虹etal［28］测定了40例肝硬变患者血浆内毒素与NO水平，其结果与上述相一致外，发现有肾功能损害组的内毒素和NO水平高于无肾功能损害组，提示与肾功能损害有密切关系.

　　在内毒素刺激枯否细胞与肝细胞共同培养的上清液中有NO释放，其释放的时间过程与肝细胞蛋白质合成的下降相平行．其机制可能是枯否细胞在内毒素刺激下释放IL-1和TNF，肝细胞有诱导型NOS表达，催化产生NO，灭活肝细胞线粒体内传递链的复合物Ⅰ和Ⅱ或某些酶的活性，抑制肝脏蛋白质的合成．有关NO与肝细胞毒性作用有两种截然不同的观点．在小鼠实验中发现内毒素引起的肝损害伴有NO释放，释放的NO捕捉活性氧，并抑制TNFα的损肝作用，故对肝脏有保护作用．也有人认为NO是内毒素或某些肝细胞毒性药物诱导的肝毒性递质．内源性NO可改变细胞色素P450酶系的活性，而后者在药物诱导代谢和肝毒性中具有重要作用．此外，NO生成过多可产生过氧亚硝基盐（OONO-）释出OH．，损伤肝组织.

　　许多临床研究报告，肝硬变患者的血浆ET和NO水平都有明显升高，这与肠源性内毒素血症存在有关．郑曲波etal［29］观察各型病毒性肝炎及肝硬变患者213例的NO-2/NO-3与ET-1水平，发现二者均有不同程度的升高，并随病情进展而持续升高，二者并具有相关性．这是由于内毒素可直接和（或）间接刺激枯否细胞与内皮细胞产生ET-1，同时又可刺激枯否细胞的诱导型NOS，合成和释放大量NO．NO造成了肝硬变血流动力学改变，降低外周血管对内皮素的反应性．为拮抗NO造成的外周血管扩张，机体又合成和释放大量的ET，故可解释肝硬变患者血浆的高ET和NO水平，其中内毒素血症起有关键作用.

　　肠源性的内毒素血症对肝脏的“第二次打击”所致的“继发性肝损伤”提示医务工作者，在治疗病毒性肝炎时除关注“原发性肝损伤”外，并应对肠源性内毒素血症所致的“继发性肝损伤”给予足够的重视，设法降低患者体内存在的内毒素血症．这样，就短期而言有利于病毒性肝炎的临床疗效，防止向恶性方向发展；就远期而言则可能减少向肝硬变、肝癌发展的危险性.

　　作者简介：韩德五，男，1934年生，教授，博士生导师．现任山西医科大学肝病研究所所长，中国病理生理学会消化专业委员会主任委员，国际肝病研究交流中心学术委员．国家级有突出贡献专家．出版专著2部，合编著作及全国统编教材等12部，发表研究论文90篇.

　　通讯作者　韩德五

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收稿日期　1999-10-01