许子华 刘惠英  孙宝清 2005-12-13 13:49:40 中华医学实践杂志 2003年12月第2卷第12期

 【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030（2003）12-1086-03 脂类虽然是人体生命活动所必需，发挥极其重要的生理作用，但是血脂水平的升高也是动脉粥样硬化（Athcrosclcrosis，AS）的重要危险因素。临床上以冠状动脉和脑动脉的AS现象最多见、最严重，并导致冠心病（CHD）和缺血性脑卒中（ICVD）。血浆脂质以脂蛋白的形式存在，其蛋白质部分称为载脂蛋白（apoliprotein，Apo）。根据脂蛋白的颗粒大小及密度，可将血浆脂蛋白分为四族:乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）。高脂血症的实质是血浆中CM、VLDL、LDL的增多和（或）HDL减少，更本质的是ApoA-1降低和ApoB和ApoE的增高 ［1］ 。

1 CM，VLDL及甘油三酯（TG）

CM和VLDL含有大量TG和胆固醇酯。对于高TG血症是否是致AS的****危险因素有过长期的争议，近年来，大量流行病学调查研究表明TG是CHD和AS的****危险因素 ［2］ 。CM中TG占80%～95%，VLDL中TG占50%～70% ［3］ 。CM和VLDL经代谢产生富含TG的脂蛋白，具有致AS作用。代谢的结果是使这些脂蛋白颗粒逐渐变小，造成其组成比例亦发生变化，由原来富含TG的大颗粒逐渐转变为富含胆固醇酯（CE）的小颗粒，称为残骸颗粒。CM中含有ApoE、ApoA-Ⅰ、A-Ⅱ、A-Ⅳ和B 48 ，主要是ApoE，ApoE参与对LDL受体及肝ApoE受体的识别，促进CM、VLDL、LDL的降解 ［4］ 。VLDL向残骸代谢的过程中，其核心的TG被水解，胆固醇酯增加，载脂蛋白成分也发生改变，如ApoE的一级结构发生异常，导致残骸的代谢和清除受损，进而使残骸中的胆固醇酯和ApoE的含量大大增加，形成β-VLDL ［4］ 。CM形成残骸的过程与上述过程类似，其载脂蛋白组分发生改变，核心TG被分解，CM颗粒变小，成为 CM残骸，分别被肝脏LDL受体和清道夫受体识别并摄取 ［5］ 。

动物实验证实富含TG脂蛋白残骸具有潜在的致AS作用，将脂蛋白注入到兔的动脉内，发现注入的脂蛋白的量与进入其动脉组织的脂蛋白量具有相关性。这种脂蛋白粒子类似于VLDL的大小。如以高胆固醇饲料喂养兔可导致血中富含胆固醇的残骸浓度升高，并较快地产生AS作用。含有ApoE的粒子亦可促进鼠的AS。这些残骸中的VLDL残骸与人体中的β-VLDL有相似的特征。在人的动脉斑块中已分离出含有ApoB的富含TG的脂蛋白。已证实富含TG的脂蛋白的溶解产物对内皮细胞有毒害作用，在动脉受损的脂质小体粒子是富含TG的脂蛋白溶解后所形成 ［4，5］ 。

有研究证实从VLDL和CM中分离出的脂蛋白残粒可使动脉发生粥样硬化病变。VLDL和CM水平升高可直接导致内皮舒缩功能失调，并与心肌梗死的发生有****相关作用 ［6］ 。TG水平升高时，VLDL的TG转移给LDL，LDL中的TG增加到一定浓度，就被肝酯酶（HL）水解除去部分TG，导致颗粒变小，使小颗粒致密LDL（sLDL）生成增多，sLDL与大而轻的LDL相比:（1）颗粒小，易于通过血管内皮细胞进入内皮间隙与动脉壁蛋白多糖结合，进而促进LDL在动脉壁滞留，胆固醇沉积;（2）sLDL内的ApoB与LDL受体亲和力低，不易被受体识别和清除，导致在血液内停留时间长;（3）更易被氧化修饰;（4）sLDL更易被单核巨噬细胞清道夫受体摄取，进而促进泡沫细胞形成。故sLDL有更强的致AS作用 ［2］ 。TG浓度增加，可使HDL转化为小的HDL 3 -C颗粒，而HDL 3 -C易从血浆中清除，导致血浆HDL-C下降，导致胆固醇逆转运作用减弱，加速AS的发展 ［7］ 。HDL-C被普遍认为是一种****的危险因子 ［8］ 。HDL水平降低，还可促进脂蛋白氧化修饰，促进血凝，抑制纤溶酶活性，增加血小板聚集，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ活性增强，使AS部位形成血栓的危险性增高［1，9］ 。

2 LDL和氧化低密度脂蛋白（OxLDL）

LDL富含胆固醇，其胆固醇主要来自HDL。LDL的主要载脂蛋白是ApoB，ApoB通过LDL与细胞膜上LDL受体结合介导LDL代谢。因而ApoB对体内脂类转运和代谢，以及维持体内恒定的血脂水平起到主要作用。其中，ApoB-100的含量能精确地反映LDL的水平，约占LDL的90%以上。LDL在血循环中运输胆固醇，ApoB-100能将胆固醇导向外周组织引起AS ［10］ 。天然的LDL在正常情况下，由LDL受体识别，LDL与LDL受体结合，吞入细胞并与溶酶体结合，最后被降解。此受体受细胞内胆固醇含量的调节，当细胞内胆固醇含量增高时，LDL受体的活性降低，所以天然的LDL不会引起胆固醇酯在细胞内堆积，天然LDL并无致AS作用。然而，当各种原因引起LDL水平增高，LDL进入皮下的数量增多，特别是当有损伤动脉因素存在时（例如高血压、吸烟、糖尿病、应激等），LDL很容易通过内膜损伤进入动脉壁而形成粥样斑块 ［10］ 。

Framinghan study研究证明，LDL-C增多是AS发病的最主要因素 ［11］ 。而其中亚密度粒子dLDL具有最强的致AS作用。dLDL增加CHD的危险比对照高7倍。CHD患者治疗期间，冠脉AS消退时伴dLDL水平降低，dLDL特别与TG升高和HDL降低有关。但dLDL单独与CHD危险的作用尚难以确定。最近发现dLDL引起内皮功能紊乱****于LDL-C、TG和HDL-C，在降低LDL-C、TG和升高HDL-C的治疗中，降低dLDL是关键 ［12］ 。

天然LDL的核心含有大量不饱和脂肪酸，在自由基或其他氧化剂的作用下，经过一系列反应，成为化学修饰的LDL，包括乙酰化LDL，丙二醛，4-羟烯酸直接结合的LDL及OxLDL。化学修饰的LDL由清道夫受体识别和代谢，LOX-1、Macrosialin、CD68等也能识别OxLDL ［13］ ，不受细胞内胆固醇含量的调节，可导致细胞大量摄取化学修饰的LDL，引起细胞内脂质沉积，形成泡沫细胞。目前认识较多的是OxLDL。OxLDL是目前已知的AS危险因子，它促进血管平滑肌细胞（VSMC）分化和增殖，特别是轻度氧化LDL（mox-LDL）与存在于血管床的其它血管活性因子和生长因子起协同作用，对AS和高血压的发生起重要作用 ［12］ 。

研究表明，OxLDL通过以下途径促进AS的发生发展 ［5，11，14］ :（1）内膜中的OxLDL激活内皮细胞，刺激内皮细胞分泌趋化因子、粘附因子、集落刺激因子等，使单核细胞粘附于内皮，数量增加3～5倍，并移至内膜下，增生和分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过清道夫受体聚积OxLDL，转变为单核细胞源性的泡沫细胞。（2）OxLDL通过诱导平滑肌细胞和巨噬细胞分泌血小板衍生生长因子（PDGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）引起平滑肌细胞增生和移行。其中，bFGF可诱导清道夫受体表达，从而使平滑肌细胞聚积OxLDL，成为平滑肌细胞源泡沫细胞。（3）OxLDL具有细胞毒性作用，LDL氧化过程中产生的脂质过氧化物可直接损伤内皮细胞，并抑制内皮舒张因子的合成，损伤动脉壁正常的舒缩功能。（4）OxLDL增强花生四烯酸代谢和血栓素B 2 （TXB 2 ）的产生，减少膜脂的流动性。OxLDL使前列腺素I 2 （PGI 2 ）和血栓素A 2 （TXA 2 ）代谢紊乱，降低血小板流动性，促使血小板聚集，引起血管痉挛，血栓形成。（5）抑制卵磷 脂胆固醇酰基转移酶，拮抗HDL介导的胆固醇逆向转运。

近年来研究还发现，糖化低密度脂蛋白（AGE-LDL）在糖尿病患者慢性血管病变中发挥着重要作用，对AS的发生发展有重要意义。AGE-LDL被受体识别和降解能力下降，清除减少。AGE-LDL还能促进脂质氧化，而OxLDL是LDL致AS发生发展的关键因素之一。AGE-LDL与天然LDL受体结合力下降，与清道夫受体结合能力增强，从而导致巨噬细胞摄取AGE-LDL能力增加，当超过巨噬细胞的清除能力时，脂蛋白可以持续进入细胞内，从而导致大量胆固醇在巨噬细胞内蓄积而形成泡沫细胞，引起AS ［15］ 。

NECP ATPⅡ将LDL的危险性分为，高危LDL≥160mg/dl（4.14mmol/L）;临界升高130～159mg/dl（3.37～4.12mmol/L）;理想值应<130mg/dl（3.37mmol/L） ［16］ 。有证据表明，LDL的氧化修饰，只有在LDL内源性亲脂性的抗氧化剂（如维生素E）消耗后才发生，所以摄食抗氧化剂可以作为预防和治疗AS的一种新思路。研究表明，补充抗氧化剂（例如维生素E）可以抑制和减少血浆中的修饰LDL含量并减轻实验性AS的病变程度 ［17］ 。Blaha ［18］ 等研究表明，VitE能降低LDL-C对体内脂质过氧化和动脉粥样硬化及血管平滑肌增殖的敏感性。

3 HDL与OxHDL

HDL由肝脏和小肠合成，肝脏新合成的新生HDL以磷脂和ApoA为主，其中ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ占整个分子的50%，A-Ⅰ/A-Ⅱ为3:1 ［19］ 。ApoA-Ⅰ是HDL最主要的蛋白成分，与高密度脂蛋白颗粒的形成有关;它还是卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）的主要激活剂，而LCAT在胆固醇的逆向转运中起主要作用 ［20］ 。HDL可将蓄积于末梢组织的游离胆固醇与血循环中的脂蛋白或某些大分子结合，运输到肝脏，称为胆固醇的逆转运（RCT）。RCT可以促进组织细胞内胆固醇的清除，维持细胞内胆固醇量的相对稳定，从而限制AS的发生发展，被认为有保护作用。HDL减少是冠心病发病的重要的****危险因素。HDL通过以下机制发挥作用 ［5，11］ :（1）参与胆固醇逆转运，减少外周细胞内胆固醇含量;（2）对抗OxLD