系统性红斑狼疮合并溶血性贫血肾脏病与透析肾移植杂志1999年第4期第8卷临床集锦作者：王庆文　龚德华单位：南京军区南京总医院　解放军肾脏病研究所（南京，210002）关键词：系统性红斑狼疮；溶血性贫血；自身抗体　　1　病情摘要　　1．1　病史　36岁女性患者，因进行性乏力、消瘦，伴贫血、尿检异常2个月于1999-04-03入院。　　患者1999年2月初，无明显诱因出现乏力、纳差、面色萎黄、未予诊治。一周后出现双下肢、颜面轻度浮肿，至当地医院就诊发现尿蛋白2＋，重度贫血，Hb　32.0　g／L。予中药汤剂（药名及剂量不详）治疗。此后尿量进行性减少至600～400　ml／d，上述症状逐渐加重。入院前一周出现咳嗽、发热，体温38.9℃，胸片示左下肺炎，给予氧哌嗪青霉素2.0每日2次，环丙沙星0.2每日2次，静脉注射抗感染治疗，并输新鲜全血等对症治疗一周。病情无好转，Hb　仍在35.0～40.0　g／L。入院前仍有低热、咳嗽，咳痰缓解。起病以来，尿色正常，无腹痛、腹泻及黑便史，无皮疹、关节痛等。体重较发病前下降5kg。月经规则，经量稍多。家族史无特殊。　　1．2　体检　体温37.8℃，脉搏90次／min，呼吸20次／min，血压13.3／10.0　kPa（100／75mmHg）。慢性病容，重度贫血貌，无紫绀，精神状态较差。发育正常，营养不良。全身皮肤无出血点及瘀斑，浅表淋巴结未触及，头颈无异常。双肺呼吸音清晰，各心瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部隆起，腹水征阳性，肝肋下未及，脾肋下3cm，质地软，未扪及包块，无压痛及反跳痛。双肾区叩击痛阴性。四肢关节无畸形，活动自如，双下肢轻度浮肿。　　1．3　辅助检查　血常规：Hb　44.1　g／L，WBC　3.97×109／L，血小板82.5×109／L，网织红细胞14.8％。　　尿液检查：尿蛋白定量3.51g／24h，尿红细胞27万／ml，多形性，尿NAG酶106U／（g*cr），尿溶菌酶正常，尿糖阴性。尿蛋白电泳分析：分子量＞7万占9.4％，6～7万占54.1％，＜6万占26.5％，提示为混合性蛋白尿。　　粪常规：未见细胞及虫卵，隐血阴性。　　血生化：血清白蛋白26.1　g／L，球蛋白22.0　g／L，SGPT27　U／L，SGOT　14　U／L，LDH362　U／L，空腹血糖5.5　mmol／L，BUN　6.4　mmol／L，SCr97　μmol／L，血尿酸443　μmol／L，钾3.7　mmol／L，钠136mmol／L，TCO2　23　mmol／L。胆固醇2.7　mmol／L，甘油三酯1.83　mmol／L。　　免疫学指标：ANA＋（1∶256），抗RNP（＋），抗Sm（＋）。冷球蛋白615　mg／L。抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、ANCA、MPO-ANCA、抗心肌磷脂（ACL）抗体均阴性。补体C3　0.21　g／L，C4＜0.057　g／L，总补体1∶4。　　溶血指标：血总胆红素、直接胆红素、尿胆素原正常。外周血涂片偶见红细胞碎片，尿Rous试验、血Ham试验阴性，直接Coomb试验1∶2阳性。血结合珠蛋白0　mgHb％，见高铁血红素白蛋白区带，游离血红蛋白6.2　mg％。　　X线：两下肺纹理增强，左侧少量胸腔积液，心包积液可能。　　心电图：无异常　　眼底：动脉反光增强，视网膜点状出血。　　B超检查：肝、胆、胰未见异常，脾门厚68mm，肋下长40mm。子宫及附件未见异常。心室内径及心室壁，各瓣膜无异常，少量心包积液。双肾大小：左肾105　mm×46　mm，右肾100mm×47mm，皮质厚度不清。　　骨髓检查结果：红系增生活跃，形态尚可，红细胞碎片偶见，成熟红细胞大小着色基本正常。粒系各期比例正常，浆细胞可见，形态正常。全片可见26个巨核细胞，血小板散在可见。铁染色：细胞外铁（＋），细胞内铁：Ⅰ型19％、Ⅱ型14％。印象：溶血性贫血可能。　　1．4　诊疗经过　入院初，根据患者为一青年女性，临床伴有多脏器损害（肾脏、血液系统、心脏、免疫系统等），考虑为系统性疾病导致上述多脏器共同受累。结合免疫学检查：血清ANA高滴度阳性，抗Sm-抗体、抗RNP抗体阳性，低补体及高冷球蛋白血症。因此，从临床表现及实验室检查，符合系统性红斑狼疮（SLE）之诊断。　　此外，患者以重度贫血为突出表现，伴外周血网织红细胞计数明显升高，血浆游离血红蛋白升高、结合珠蛋白下降、血LDH升高，以及脾肿大、骨髓红系增生活跃等，而无明显黄疸，外周血涂片未见大量红细胞碎片，血直接Coomb试验阳性，Hams试验及尿Rous试验阴性，因此患者合并的是免疫性溶血性贫血。结合患者SLE的临床表现，此患者的溶血性贫血可以归类于继发性、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。　　患者起病初期也同时伴有浮肿和大量蛋白尿，临床上表现为肾病综合征，但有少量镜下血尿。为进一步明确肾脏病变的性质及程度，于入院后第4天即行肾活检。肾活检检查结果：光镜下共见20个肾小球，无硬化肾小球。肾小球细胞数120个／球，为肾小球固有细胞。节段系膜细胞增生（＞3个／系膜区），系膜区轻度增宽，基质轻度增生，节段加重。血管袢开放良好，囊壁节段增厚。PASM-Masson染色见周边袢节段双轨。伴有轻～中度肾小管-间质病变，肾小管偶见灶性萎缩，上皮细胞空泡样变性，管腔内见蛋白管型。间质弥漫细胞浸润，有多处呈灶性聚集，浸润细胞以浆细胞及单核细胞为主。小血管无明确病变，未见微血栓。免疫荧光检查：IgG（＋），IgA（＋），IgM（＋），C3（＋＋），C4（＋），Clq（＋），颗粒状分布于血管袢及系膜区。　　最后诊断：系统性红斑狼疮合并①狼疮性肾炎（Ⅱ型）；②AIHA。　　给予强的松45　mg／d，雷公藤多甙及琥珀酸亚铁、叶酸等治疗。治疗1个月后复查，临床症状消失，体温恢复正常，Hb升至129.0　g／L，外周血网织红细胞计数降为0.8％，尿蛋白定量减少至0.85g／24h。ANA（－），抗RNP（＋），抗Sm（＋）。直接Coombs试验仍为1∶2阳性。血结合珠蛋白、游离血红蛋白恢复至正常水平。超声显示：心包积液消失，脾脏肋下15mm。　　2　讨　论　　SLE是一种典型的自身免疫性疾病，可导致患者多系统、多脏器损害，临床表现多种多样，贫血也是SLE最常见的临床表现之一。在SLE患者的病程中，60％～90％可伴有不同程度的贫血，而且引起贫血的原因众多［1］。本例患者则突出地表现为溶血性贫血，但除了溶血性贫血，是否有其它因素参与贫血的形成，有必要仔细鉴别。　　2．1　SLE合并贫血的鉴别诊断SLE患者的贫血程度与病程长短及病情严重程度密切相关，大多数患者为轻至中度贫血。SLE并发贫血的原因可大致分为两大类：一类为非免疫性贫血，较多见；另一类是由抗红细胞抗体，冷凝集蛋白和药物所致的免疫性贫血。此外，还有微血管病变等因素也参与贫血的形成［1，2］。　　2．1．1　非免疫性贫血　有统计资料表明，在SLE合并贫血的患者中，大多数（约占60％～80％）是由于非免疫性因素所致。非免疫性贫血包括由慢性疾病和（或）肾脏病变所致的贫血、缺铁性贫血、再生障碍性贫血等。SLE患者在长期的病程中，可合并多种慢性疾病，如心脏、肺、肾脏，以及慢性感染等，这些因素均可导致不同程度的贫血。慢性疾病所致的贫血多为正色素、正细胞性贫血，网织红细胞计数偏低，骨髓像正常［2］。　　合并肾脏病变的SLE患者，随着肾脏病变的性质和程度加重，肾脏产生促红细胞生成素减少而造成贫血。SLE患者发生缺铁性贫血也较多见，糖皮质激素、非类固醇消炎药等药物所致的急慢性胃肠道出血或月经过多均可引起缺铁性贫血。此外，用于治疗SLE的许多药物，如氮芥、环磷酰胺等细胞毒制剂和抗疟类药物，均可抑制骨髓的增生，从而引起贫血。　　本例患者病程短，无慢性疾病史，起病前无应用细胞毒等药物的病史。临床上不存在胃肠道出血或妇科疾病的表现，实验室检查也无缺铁性贫血的证据。此外，患者的肾功能正常，肾脏病理上无明显的慢性间质纤维化，也无严重的活动性病变。入院后经短期免疫抑制剂治疗，贫血得到迅速纠正。上述临床特点均说明，非免疫性因素不是导致该患者出现严重贫血的原因。　　2．1．2　免疫性贫血　有10%～40％的SLE患者出现免疫性溶血性贫血。有时溶血性贫血可以为SLE的首发临床表现。患者除贫血外，还伴有网织红细胞增多和血结合珠蛋白水平降低，Coomb试验阳性和脾肿大。　　免疫性溶血性贫血按其临床表现可分为血管内溶血和血管外溶血。二者的鉴别诊断比较重要。血管内溶血以游离血红蛋白血症及血红蛋白尿为特征，而血管外溶血以高胆红素血症及黄疸为特征。但有时二者不易截然区分，可在不同程度上合并存在。如溶血因素使一部分红细胞在血管内破坏，另一部分损伤红细胞尚未破坏而被巨噬细胞吞噬，发生血管外溶血。巨噬细胞吞噬红细胞后，破坏红细胞也可被排出，在血管中破碎，或将不降解的血红素排入血液。因此，血管外溶血有时也有结合珠蛋白的轻度或中度减低。结合本例患者，临床主要表现为血管外溶血，如网织红细胞增多和血结合珠蛋白水平降低，Coomb试验阳性和脾肿大等，但临床上也存在高铁血红素白蛋白血症，游离血红蛋白增高等血管内溶血的某些表现［1，2］。　　免疫性溶血性贫血的病因主要有三类：①同种免疫性溶血性贫血：如新生儿溶血病和溶血性输血反应；②药物性溶血性贫血，包括半抗原型、免疫复合物型、自身免疫型溶血性贫血。该患者为成年人，起病前无输血史，也无明确的用药史，因此可排除上述两种溶血性贫血的可能；③自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：包括原发性或继发性因素引起的抗红细胞温抗体、及冷抗体，如冷凝集素S及阵发性冷性血红蛋白尿。在免疫性溶血性贫血的三种因素中，同种异体免疫性溶血性贫血，及药物引起的溶血性贫血，与系统性疾病关系不大，只有AIHA常伴有其它疾病的存在，临床意义相对较大。　　本例患者在确诊为免疫性溶血性贫血后，临床上存在明确的继发性　AIHA　的病因。在体检、血液学及骨髓检查的基础上，排除了淋巴瘤、白血病、实质性肿瘤等疾病，也无其它自身免疫性疾病的证据。因此，患者合并的AIHA是继发于SLE。SLE合并的AIHA，是由于患者红细胞表面有免疫球蛋白和补体，这种免疫球蛋白是一种温抗体，通常为　IgG，有时亦可为　IgM或IgA。经抗体包被的红细胞与具有Fc段受体的脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏，导致贫血［1，2］。　　近年来，有一些文献报道在SLE　患者贫血的形成中，还有其它免疫性因素的参与。早有报道认为，ACL　抗体阳性患者在临床上常与血栓性病变、习惯性流产相关。近来人们发现，它也与AIHA有一定相关性。在　SLE伴AIHA的患者，ACL抗体IgG、IgM水平比不伴AIHA或正常人及原发性AIHA患者高。但ACL抗体增高的患者，是否其AIHA的发生率也增高，目前还缺乏相关资料［3］。本例患者伴有严重的　AIHA，但　ALC　抗体为阴性，与上述观点不尽相符。　　此外，Tzioufas等［4］报道，在SLE　中，有部分患者血液中存在促红细胞生成素（EPO）抗体，并且认为　EPO　抗体的存在与患者的贫血程度及SLE的活动性密切相关。本例患者未做此项检查，无法证明这一因素是否参与贫血的形成。　　2．1．3　其它因素　在SLE患者贫血的发生中，可能还有其它因素参与。部分　SLE患者有比较明显的血管病变，特别是微血管病变，在肾脏病理上表现为毛细血管袢的断裂，袢坏死及大量血栓形成。少数患者临床上甚至表现为溶血性尿毒症性综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP），这些患者不同程度地存在溶血性贫血。1994年，Nesher等［5］报道了7例合并溶血性贫血的SLE患者，其中7例患者ANA阳性，有3例血清C3下降，2例C4下降，6例ACL抗体阳性，7例外周血涂片均发现破碎红细胞，7例血清LDH升高［5，6］。　　这种由微血管病变血栓形成所引起的红细胞过度破坏，称之为微血管病性溶血性贫血（MAHA）。MAHA的特征如下：血管内溶血，外周血见大量破碎红细胞，血中有核红细胞、网织红细胞升高，血小板下降，血清LDH升高，在病理上可见小血管内微血栓形成，但Coomb试验阴性。　　本例患者临床上也具有发烧、网织红细胞增加、血小板下降、及LDH升高等，但该患者外周血中未见大量破碎红细胞，肾脏病理也未发现血管内微血栓形成，而且伴有脾肿大，Coomb试验持续阳性。因此，该患者无明显MAHA的临床证据。　　综上所述，本例患者所合并的重度贫血，是由　AIHA所致。　　2．2　SLE合并AIHA的特点　SLE患者存在多种体液免疫及细胞免疫功能的异常。人们已经发现，某种免疫功能的异常与特定的临床表现有较明显的相关性。如ACL抗体阳性患者易出现凝血、血栓及习惯性流产等症状，抗ds-DNA阳性患者易出现肾脏损害。而与血液系统病变相关的抗体包括抗淋巴细胞抗体、抗血小板抗体、抗红细胞抗体等。SLE合并的AIHA是直接由患者体内的抗红细胞抗体所介导的。　　2．2．1　抗红细胞抗体的生化特性　红细胞的自身抗体分为两种：一类为温抗体型，另一类为冷抗体型。温抗体包括：①不完全温型自身抗体：主要成份有IgG、IgA、IgM及C3，易引起血管外溶血。②温抗体型自身溶血素：主要成份为IgM，主要引起血管内溶血。冷抗体也主要有两种，包括：①冷凝集素和溶血素：其成份一般为IgM或多克隆IgA，引起血管内溶血，导致血红蛋白尿；也可引起血管内凝血，造成血管阻塞。②双向溶血素：主要成份为IgG，可引起血管内或血管外溶血。　　SLE　合并的AIHA，是由于患者红细胞表面有免疫球蛋白和补体，这种免疫球蛋白是一种温抗体，通常为IgG（主要是IgG1，而IgG2、IgG3极少），有时亦可为IgM或ΙgA。经抗体包被的红细胞与具有Fc段受体的脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏，导致贫血［1，2］。　　采用直接的Coomb　试验测定的抗体有三种类型：Ⅰ型，IgG、IgM、IgA单独或同时存在于红细胞表面；Ⅱ型，IgG及补体与红细胞表面结合；Ⅲ型，补体单独包被。Chaplin等对17例直接Coomb　试验阳性的SLE患者抗体进行了分型，发现Ⅰ型最少（0例），Ⅱ型最多（12例），Ⅲ型为5例［1］。我院的直接Coomb　试验所用试剂的抗原为IgG与C3。因而该患者应属于Ⅱ型直接Coomb试验阳性。有报道认为，AIHA患者的贫血程度与体内抗红细胞抗体的类型密切相关。如果抗体单独为IgG或C3，一般临床上溶血程度较轻；当两者同时存在时则往往伴有明显溶血性贫血［1，2］。　　2．2．2　临床表现　在SLE患者中，约有10％临床合并AIHA，但Coomb试验阳性的患者约占20％～60％。在SLE患者中，因抗红细胞抗体而引起的AIHA有以下特点：①患者常表现直接Coomb试验阳性而无明显的溶血证据；②直接Coomb　试验常与补体或补体及球蛋白有反应活性；③SLE患者的抗红细胞抗体常为　IgG温抗体型，与红细胞表面非Rh-相关抗原起反应；④这些抗体的阳性，在某些患者可引起严重的溶血表现。本例患者的临床及实验室检查结果与上述特征基本相符。　　2．3　SLE合并AIHA的治疗　　2．3．1　肾上腺皮质激素　SLE伴AIHA的首选治疗方法是激素，并且疗效明显。一般使用强的松1～2　mg／（kg・d），绝大部分患者在用药后7～10天起效。如果3周后仍无效，应更换治疗方法。一旦血红蛋白升至100.0　g／L，应逐渐、缓慢减少激素用量，并长期维持以避免复发。对急性发作、严重贫血的患者，治疗初期也可采用“冲击疗法”。激素的作用机制主要是通过减少巨噬细胞上IgG及　C3受体或抑制受体与红细胞结合能力；其次改变抗体对红细胞膜的亲和性；此外还可作用于淋巴细胞及浆细胞，抑制抗体产生，以减少红细胞的破坏。　　一般患者对激素反应很好，如此例患者使用强的松仅1个月，血色素从44.0　g／L上升至130.0　g／L。尽管激素疗效良好，但患者的Coomb试验仍持续阳性，一旦停用激素，AIHA极有可能复发。　　2．3．2　细胞毒制剂　细胞毒制剂有抑制抗体产生的作用。有个别患者应用激素治疗无效，在换用细胞毒制剂后有40％～60％可见效。目前常用的细胞毒药物有环磷酰胺或硫唑嘌呤等。　　2．3．3　输血治疗　当SLE患者合并AIHA需要输血时，由于存在下述难题，使用时应谨慎：①配血及血型鉴定困难；②患者的自身抗体常与输入的正常红细胞反应而使其寿命缩短；③约70％以上的温抗体型AIHA患者为抗Rh，而我国绝大多数人为　Rh阳性；④SLE是一种自身免疫性疾病，体内有大量自身抗体存在，如果再有大量外来抗原进入，有可能使SLE进一步加重［1，2］。　　本例患者在起病初期，因重度贫血，在未明确贫血病因的情况下，输入了数千毫升全血，不但贫血状态未见改善，反而使病情进一步加重。因此，除非病情危重，一般在SLE合并AIHA患者，不应输血治疗。对贫血较重的患者，也应以输注洗涤红细胞为好。　　2．3．4　其它治疗　在　SLE合并AIHA的患者，必要时还可采用其它治疗方法，如大剂量静脉注射丙种球蛋白、血浆置换、以及环孢霉素等。但由于这些治疗费用高昂、效果难以肯定和持久，而且在绝大多数患者应用激素就能取得明显疗效，因而目前临床上较少采用。　　参考文献　　1DomenRE．Anoverviewofimmunehemolyticanemia．CleveClinJMed，1998，20：149　　2WinkelsteinA，KissJE．Immunohematologicdisorders．JAMA，1997，278：1982　　3LangB，StraubRH，WeberSetal．Elevatedanticardiolipinantibodiesinautoimmunehemolyticanemiairrespeviveofunderlyingsystemiclupuserythematosus．Lupus，1997，6：652　　4TzioufasAG，KokoriSI，PetrovasCIetal．Autoantibodiestohumanrecombinanterythropoietininpatientswithsystemiclupuserythmatousus：correlationwithanemia．ArthritisRheum，1997，40：2212　　5NesherG，HannaVE，MooreTLetal．Thromboticmicroangiographichemolyticanemiainsystemiclupuserythematosus．SeminArthritisRheum，1994，24：165　　6JainR，ChartashE，SusinMetal．Systemiclupuserythematosuscomplicatedbythromboticmicroangiopathy．SeminArthritisRheum，1994，24：173（1999-07-07收稿）