李力卓张志宇吕刚2005-12-1313:49:40中华医学实践杂志2003年12月第2卷第12期

【文献标识码】A【文章编号】1684-2030（2003）12-1084-03

痛风性关节炎是体内嘌呤代谢异常引起尿酸钠（MSU）晶体沉积于关节软组织引起关节剧烈疼痛的一种炎症疾病［1～3］。近年来随着分子生物学的发展，国内外许多专家学者发现在大量趋化因子包括C5a、C3a、LPS，及一些小分子蛋白超基因家族趋化因子如IL-8等作用下［4］，被细菌、内毒素、免疫复合物、补体、氧自由基、白介素类及E-选择素等粘附分子激活的PMN与血管内皮细胞（VEC）粘附并进入组织中［3，5］，向炎症部位的游走，相互产生作用，导致疾病［6］。

1炎性细胞因子

痛风性关节炎时炎性细胞因子主要有免疫保护、免疫调节及免疫病理作用。近年来人们研究发现IL-1，IL-8，TNF等在痛风性关节炎的免疫及病理过程中发挥重要作用［7～10］。

1.1白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）IL-8由Kowˉnatyki于1986年首先发现，人IL-8有4种分子形式，分别由72，77，70及69个氨基酸组成，占总IL-8分子的70%，17%，8%和5%。人IL-8基因定位于第4号染色体上，包括4个外显子和3个内含子。主要由单核-巨噬细胞，中性粒细胞等产生［11］，此外嗜酸性粒细胞，T细胞，内皮细胞，上皮细胞及成纤维细胞也产生IL-8，其生物学活性主要是趋化中性粒细胞（PMN），嗜酸（碱）性粒细胞，淋巴细胞等到炎症局部引起炎症或变态反应［12，13］，另外，IL-8还能激活PMN，嗜碱性粒细胞，扩张血管，促进血管增生及粒细胞增生，是一个有效的PMN激活和趋化因子［3，5］。

AkihiroMatsukawa在用MSU诱导的兔的痛风性关节炎的动物实验模型中，MSU可诱导IL-8mRNA的高表达，2h达到第1次高峰（3.10.2ng/joint，n=20），12h达到第2次高峰（0.90.1ng/joint，n=17）并且指出IL-8第1次高峰时来自被MSU刺激的滑膜内皮细胞，IL-8第2次高峰来源于炎性浸润的PMN［7，8］。考虑其第2次高峰是由于IL-8激活并趋化PMN的募集而释放IL-8。且IL-8的表达与MSU呈依赖性关系，提示IL-8与痛风性关节炎急性发作相关［7，8］。Nishimura在MSU诱发急性痛风性关节炎动物模型中观测到明显关节肿胀，伴发有大量中性粒细胞浸润，在注入抗IL-8抗体后，肿胀明显减轻，炎性浸润明显减少，并认为IL-8在急性痛风性关节炎的致病过程中起到很重要作用［14］。Matsobawa，Hachicha，等通过大量实验研究认为MSU晶体刺激外周血中单核细胞和中性粒细胞，导致IL-8的释放并持续稳定升高到非正常水平，并认为IL-8是中性粒细胞介导的关节滑膜炎症的起始［15，16］。Terketaub等在动物实验中通过MSU晶体注入缺乏CXCR-2同系物的动物模型中，发现IL-8受体同系物配体KC/GRO-A非常丰富，并认为CXCR-2作为一个高亲和力的IL-8受体，其增活并与IL-8结合是急性中性粒细胞炎症的本质，进一步提示IL-8在痛风性关节炎发挥重要作用［11］。FujiwaraY，JaeschkeH等认为对于局部组织炎症反应而言，IL-8起很重要作用是因IL-8不能被血清灭活，故能在局部累积并持续发挥效应［5，12］。

1.2白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）IL-1是Gery于1972年首先发现，其前体由269个氨基酸组成，IL-1有两种类型:IL-1α及IL-1β，两者核苷有45%的同源性，IL-1基因定位于第2号染色体上，主要由单核-巨噬细胞产生，内皮细胞，成纤维细胞，T细胞，和B淋巴细胞，另外中性粒细胞也可产生IL-1［3］，并且多存在血及组织液中。IL-1的生物学活性为:①诱导血管内皮细胞表达细胞膜粘附分子;②活化巨噬细胞，粒细胞增强其活性;③刺激单核-巨噬细胞等合成IL-1，IL-6，IL-8，及TNF-;④增强T，B细胞对抗原和丝裂原刺激反应;⑤致炎症反应［9，13］。

Akihiro等在急性痛风性关节炎的动物实验模型中都检测出了IL-1mRNA的高表达，IL-1的活性及含量均较其他时期明显增高;2h0.280.03ng/joint，n=20），2～4h开始减少，9h再次升高达（0.230.02ng/joint，n=18），并认为浸润的PMN等细胞是IL-1的主要来源并在炎症反应的初始阶段介导了炎症的发生［7，8］，ChapmanPT等在动物实验模型中通过研究细胞因子对E-选择素的表达和PMN的募集，证实MSU晶体刺激血液中单核细胞和关节滑液中单核细胞及吞噬细胞引起IL-1的大量释放，并认为IL-1是急性痛风性关节炎的一个炎性介质［14］。Pugin等也通过大量实验认为MSU是单核细胞产生IL-1的潜在刺激物认为其产生完全是由于MSU刺激被单核细胞介导的内皮细胞所致，并引起急性炎症反应［18］。DiGiovine在痛风的动物实验模型中，通过MSU刺激血中单核细胞和滑液中单核细胞而诱发IL-1的释放（通过刺激T细胞和纤维细胞有丝分裂而排除IFN，TNF的影响的可能性），认为IL-1是痛风性关节炎的一个重要炎症介质，不论在急性和慢性痛风性关节炎中都起到重要作用［19］。

1.3肿瘤坏死因子（tumournecrosisfactor，TNF）TNF是Carswell和Oldy于1975年首次发现，TNF有两种形式TNF-α，TNF-β，人TNF由157个氨基酸组成，分子量约17KD，其基因定位于第6号染色体上，含3个内含子，4个外显子，主要由单核-巨噬细胞产生，活化的TH细胞亦可产生，其生物学活性与IL-1非常相似:①可激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸分解代谢产生血栓素，白三烯和前列腺素类等物质;②增加PMN的吞噬活性，合成和释放PAF，IL-1，IL-6，IL-8等，并进一步增加PMN和VEC的粘附［20］;③直接作用于VEC，抑制VEC抗凝血功能，促进血栓形成;④改变VEC细胞骨架，破坏VEC完整性，导致毛细血管通透性增强。PMN合成和释放TNF，后者又反过来促进PMN聚集，并激活PMN产生多种炎性介质，它们相互作用，相互影响，加重组织的损伤和炎症［20］。

Akihiro等通过大量实验发现，在MSU导致痛风性关节炎的实验模型中检测出TNFmRNA的高表达（2.40.5ng/joint，n=20），并认为MSU可直接刺激滑液中单核细胞导致TNF的产生，并且TNF对IL-1产生起较重要作用，考虑是由于TNF增强PMN的活性而致使IL-1的释放，并指出TNF在结晶沉积病中发挥重要作用［7～9］。ChapmanPT在MSU晶体诱发的痛风性关节炎中通过阻断TNF的产生则非常明显地抑制E选择素的表达和PMN的募集并指出TNF在痛风性关节炎中有极重要的作用，抗TNF能明显抑制内皮细胞的激活和PMN在体内的募集，从而抑制炎症的发生［19］。SanchezPernauteo等在研究BN50727和BN50548两种新分子在急性痛风性关节炎中的抗炎作用中，用这两者治疗的兔子同未经治疗的兔子比较TNF和IL-6的水平明显降低，认为两种分子的抗炎作用应归于减少了TNF和IL-6的含量，从而提示TNF和IL-6在痛风性关节炎的发生，发展中起重要作用［20］。

2血小板活化因子（PAF）

MiguelezR等认为PAF是一个潜在的过敏性和炎症反应介质并在组织损伤过程中起重要作用，并在急性痛风性关节炎的动物实验模型中证实PAF受体拮抗剂有明显抗炎作用，并认为PAF也参与了急性痛风性关节炎的发生，发展［21］。一般认为通过激活磷脂酶A2和PAF乙酰转移酶，PMN产生并释放PAF，PAF一方面直接作用于管壁，使内皮细胞连接松散，缝隙加大，血管通透性增加，另一方面还可诱导PMN“呼吸爆发”和脱颗粒，以及血小板聚集。此外PAF还能诱导PMN表面CD11b/CD18表达增加，下调E-选择素表达水平，从而有利于PMN进入组织中［22］。3其它

3.1补体C5aMSU晶体可刺激体内一些细胞分泌C5a［1，2，7］，但目前C5a在痛风性关节炎中如何发挥作用研究较少，一般认为其能增加PMN的趋化性和粘附性使之激活，进一步增加血管壁通透性。Fujiwara等认为C5a对局部炎症而言，虽能趋化和激活PMN，但因其被血清快速灭活而作用短暂［5］。

3.2转移生长因子1（TGF1）Fredericliote等通过动物实验研究证实在MSU晶体诱发痛风性关节炎6h后注入人重组TGF1能明显减少白细胞计数（大于90%），而抗TGF1抗体则明显逆转了TGF1的抗炎影响，并考虑TGF1在痛风性关节炎的发生，发展过程中起到重要作用［10］。近来研究显示TGF重要的抗炎作用;它通过减少滑液中IL-1和其受体［23，24］并增加滑液中的受体拮抗剂，IL-1Ra的水平来起作用［25，26］。

痛风性关节炎病理变化机制比较复杂，多种机制多种因素参与，并相互影响。在分子生物学研究中，除上述细胞因子，PAF，补体，转移生长因子等参与外，与酶类，NO，前列腺素以及IL-6，IL-4，IL-10等关系也非常密切并且结成网络形式起作用［7，10］。

近年来，随着我国人民生活水平日益提高，高蛋白、高嘌呤饮食使痛风性关节炎在我国的发病率日渐升高。20世纪50年代以前，痛风在东方民族中被视为少见病。而第二次世界大战后，日本经济的迅速发展，蛋白类食品成倍增加，至今痛风已成为多见病。Okubo和Ogata（1959）分析