糖尿病与动脉粥样硬化关系密切,表现为糖尿病患者出现动脉粥样硬化的时间早、程度重和预后差,而出现动脉粥样硬化性心脏病的患者有相当部分出现不同程度的糖调节受损。目前的循证医学证据(UKPDS和DCCT)表明,严格控制空腹血糖和糖化血红蛋白,可以明显减少慢性微血管并发症,但不能显著降低动脉粥样硬化所致的大血管并发症。近年的研究提示,2型糖尿病和动脉粥样硬化可能是同一个病理基础上平行发展的两种疾病(图1),糖调节受损的出现意味着导致动脉粥样硬化的危险因素作用增强。它们的共同基础是慢性、亚临床性炎症,以及炎症导致的胰岛素抵抗。

    炎症与2型糖尿病

     炎症和2型糖尿病有非常密切的关系。在皮马印第安人、亚洲的日本人、西欧的高加索人中所进行的研究都得出了类似结果,即炎症标志物的升高可以预测2型糖尿病。现有证据表明,炎症可能通过引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡而导致2型糖尿病。

     炎症是β细胞功能减退的原因之一,虽然体外实验证实,炎症可以导致胰岛β细胞凋亡,但临床上尚未明确炎症标志物与胰岛β细胞功能异常之间的相关关系。

     炎症导致胰岛素抵抗的分子机制是近年的研究热点。胰岛素抵抗使胰岛素维持正常血糖的能力下降,主要发生在肝、骨骼肌和脂肪组织,对于绝大多数肥胖或2型糖尿病患者,发生胰岛素抵抗的分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号传导通路的缺陷。许多炎症因子,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(INF-γ)等,通过血液或/和旁分泌的作用干扰胰岛素的信号传导而导致胰岛素抵抗。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。通过诱导IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化,阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化,导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降,并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)的磷酸化过程,干扰胰岛素信号经IR/IRS/PI3-K通路下传。IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化还可增加IRS的降解,以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物。这些胰岛素信号的缺陷与高胰岛素正糖钳夹试验测定的在体胰岛素抵抗有密切的相关关系。

     目前研究较多的是导致胰岛素抵抗的三条途径,即IKK/NF-κB、JNK、SOCS-3。

     IKK/NF-κB通路:核因子κB抑制物激酶(IκB kinase,IKK)是核因子-κB(NF-κB)抑制物(IκB)的激酶,而NF-κB是炎症启动、调节的关键核因子。NF-κB与抑制物IκB结合,以无活性的形式存在于细胞浆内,IKK经TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子激活后,使IκB磷酸化并与NF-κB解离,解除抑制的活性NF-κB进入细胞核内,调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成,即IKK是调节炎症的重要因素。IKK又是胰岛素受体和IRS的丝氨酸磷酸化激酶,可使IRS307位的丝氨酸磷酸化,导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制、减弱胰岛素受体与IRS的结合、终止胰岛素信号向PI3-K传递。大剂量阿司匹林抑制IKK活性,可以改善动物和2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和降低血糖。IKK基因部分敲除的动物也显示出胰岛素敏感性升高、血糖降低的结果。因此IKK是将炎症和胰岛素抵抗联系起来的枢纽。

     C-Jun 氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路:JNK属于MAPK信号传导通路的其中一个途径,TNF-α、IL-1β均可激活JNK,通过磷酸化IRS上第307号的丝氨酸,干扰临近的磷酸化结合位点,阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致胰岛素抵抗。JNK1基因敲除动物脂肪组织减少、组织胰岛素敏感性明显升高、胰岛素信号传导能力加强。

     细胞因子信号抑制物(Suppressors of cytokine signaling, SOCS)通路:SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6,是细胞因子激活途径的负反馈调节物。TNF-α、IL-1β、IL-6、INF-γ均可激活SOCS。TNF-α诱导SOCS3的表达,在TNF-α缺乏的动物脂肪组织SOCS3水平也下降。SOCS导致胰岛素抵抗的机制包括竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化、减少IRS与PI3-K的调节亚单位p85的结合。新近的研究发现SOSC3也通过泛素(Ubiquitin)介导的降解途径,加速IRS-1/2的降解。

     其他途径:TNF-α也通过激活蛋白激酶Cζ(PKCζ)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),诱导IRS-1的丝氨酸磷酸化而引起胰岛素抵抗。有证据表明PKCζ的作用可能由IKK介导。此外,炎症因子促进诱导型的一氧化氮合成酶(iNOS),增加一氧化氮衍生的活性氮,导致肌肉、肝组织的IRS-1酪氨酸的硝基化,干扰正常的IRS作用,也可能直接妨碍PI3-K的下游信号,如蛋白激酶B/Akt活性。

     炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制参见图2。

    “选择性”胰岛素抵抗

     胰岛素抵抗的选择性使机体拮抗动脉粥样硬化的作用减弱。胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器,其中之一是经IRS和PI3-K,最后调节糖、脂肪、蛋白质代谢,以及增加一氧化氮合成酶等,即所谓的代谢信号通路。另一个通路是经Shc/Raf/ MAPK(促分裂原活化蛋白激酶),调节基因转录和细胞增殖,即生长信号通路。在肥胖和2型糖尿病患者的靶组织,如肌肉和血管内皮细胞,IRS/PI3-K通路明显受损,但Shc/Raf/MAPK途径保持完好,甚至加强,这种现象就是近年有些学者提出的“选择性”胰岛素抵抗。

     “选择性”胰岛素抵抗的结果是对血管内皮细胞的保护作用下降。胰岛素的正常生理作用包括拮抗动脉粥样硬化的形成,一旦血管内皮细胞出现胰岛素抵抗,这种保护作用减弱,如果β细胞功能良好,代偿性出现高胰岛素血症,高胰岛素血症通过Shc/Raf /MAPK途径加强了胰岛素促进血管平滑肌细胞增殖、增加胶原合成、促进生长因子合成的作用。此时胰岛素抗动脉粥样硬化的作用减弱,而致动脉粥样硬化的效应加强。一旦β细胞功能减退,胰岛素的保护作用进一步降低,动脉粥样硬化的危险性进一步增加。血糖升高是胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能下降的结果,也说明胰岛素拮抗动脉粥样硬化的作用明显减弱。一旦启动动脉粥样硬化形成过程则成为一个自我加强的恶性循环。

    炎症与动脉粥样硬化

     炎症直接参与发生动脉粥样硬化及其并发症的全过程。炎症因子改变内皮细胞间粘附受体的分布,使内皮细胞间连接结构发生变化,增加内皮间的通透性,便于白细胞移行至内皮下层。许多细胞因子激活NF-κB、JNK/AP-1、JAK/STAT通路诱导内皮细胞表达一系列粘附分子及趋化因子。单核细胞经粘附分子停靠于血管壁,在趋化因子作用下穿过内皮细胞层移行至内皮下间隙成为巨噬细胞。炎症因子上调清道夫受体,使巨噬细胞能大量摄取氧化的低密度脂蛋白胆固醇形成泡沫细胞,最终坏死破裂成无定型物质,形成脂质核心。炎症导致“选择性”胰岛素抵抗时,代偿性的高胰岛素血症通过过度激活的MAPK信号途径促进VSMC移行并过度增殖,以及增加胶原合成,促使纤维帽形成。如果炎症过程持续发展,促炎因子诱导巨噬细胞和血管平滑肌细胞凋亡、上调基质金属蛋白酶(MMPs)、促进斑块内新生血管形成,结果导致脂质核心扩大、基质降解与合成失衡和纤维帽变得薄弱。最终造成斑块破裂,脂质斑块内容物进入血管,诱发血栓形成,引起急性冠脉综合征等一系列临床表现。

    干预炎症过程与2型糖尿病和动脉粥样硬化

     目前已证实具有一定抗炎作用的药物包括原有的降糖药(二甲双胍、格列酮类、α-糖苷酶抑制剂)、调脂药(他汀类、贝特类)、肾素-血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等,均有部分改善胰岛素抵抗和降低心血管事件的作用。

     他汀类、贝特类及ACEI/ARB等药物均可减少动脉粥样硬化所致的心脑血管事件,同时又可以减少2型糖尿病的发生率,与这些药物都具有不同程度的抗炎、改善胰岛素敏感性的作用有关。

     生理浓度的胰岛素具有抗炎作用,小剂量胰岛素降低心肌梗死和外科重症监护患者死亡率的作用与其降糖作用没有明显关系,可能与其全身抗炎作用有关。噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗,以及降糖、抗炎的作用已经非常明确。α-糖苷酶抑制剂通过降低餐后血糖波动减少氧化应激,抑制血单核细胞的NF-κB 活性,减少CRP浓度,缓解炎症反应。STOP-NIDDM研究已显示阿卡波糖可降低糖耐量低减(IGT)患者的心血管事件,而荟萃分析提示该药有利于降低2型糖尿病患者发生心肌梗死和任何心血管事件的危险性。

     总之,炎症是发生动脉粥样硬化和2型糖尿病的共同土壤,2型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症的不同结果。干预炎症过程、改善胰岛素抵抗将成为治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的新趋向。

作者：广州中山大学附属第二医院内分泌科     李焱