癌症引起的厌食及恶病质是一种复杂的综合征。目前，医学界认为：它是由代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子、摄食减少等因素引起。在众多治疗药物中，孕激素类药物被认为是目前治疗恶病质最有效、最安全的药物。此外，处于研究阶段的药物还有沙利度胺、己酮可可碱和褪黑激素，主要作用于细胞因子的释放。另外，还有克仑特罗，其可作用于肌肉，并拮抗蛋白质的消耗。

    有研究提示，恶病质的一线治疗药物为合成孕激素类药物，如甲地孕酮和甲羟孕酮，也可合用抗氧化剂与化疗方法。

    发病机制

    厌食及恶病质是癌症患者死亡的主要原因，致死率高达80%。其主要特征是厌食、组织消耗、体重减轻，并伴有肌肉和脂肪组织的减少、功能状态差。

    该综合征的发病机理复杂，至今尚不十分清楚，估计与下列诸多因素有关。

    代谢异常：恶病质患者因体内糖、蛋白质及脂类的代谢发生异常，所以能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抵抗增强，引起葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸的循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢、肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加、脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低、甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低、静脉甘油水平升高而血浆甘油清除率下降。

    致炎细胞因子：肿瘤本身产生的循环因子或宿主免疫系统，如淋巴细胞和单核细胞、巨噬细胞在应答肿瘤过程中，释放的细胞因子可能是恶病质病因之—。例如，白介素1、6，肿瘤坏死因子α，干扰素α、γ等诸多致炎细胞因子都与恶病质发病机理有牵连。白介素1和肿瘤坏死因子是宿主对炎症应答的介质。实验证明，将人白介素1和肿瘤坏死因子α给予健康动物会明显降低它们的食欲。癌症患者和实验动物血清中的肿瘤坏死因子α、白介素2、干扰素γ水平非常高。在动物模型中，白介素6的水平与肿瘤进展有关。同时，动物模型证明：白介素6在癌症恶病质的进展中也起了恶病质因子的作用。研究发现，在恶病质炎症及急性期反应中，这些细胞因子也起着重要作用。

    体循环中的肿瘤衍生分解代谢因子：循环因子如脂质和蛋白动员因子在恶病质进展中也有作用。这些肿瘤衍生的分解代谢因子直接作用于脂肪组织和骨骼肌，但不影响摄食。

    全身炎症反应：癌症相关的恶病质过程中肿瘤会长期、低度诱导宿主免疫系统激活，其特征与发生重大创伤和脓毒性休克后急性期反应的多种特征相似。脓毒性休克的特点有细胞因子生成加快，儿茶酚胺、皮质激素和胰高血糖素水平升高，外周氨基酸动员和肝氨基酸摄入增加，肝糖原异生和急性期蛋白生成增加，游离脂肪酸动员增强和代谢增加等。急性期反应是对组织损伤的全身反应，在炎症感染或创伤时最为典型，其特点是释放出一系列肝细胞衍生的血浆蛋白，包括C反应蛋白、纤维蛋白原、补体因子B和C3，同时白蛋白、运铁蛋白的合成降低。癌症患者可出现急性期反应，白介素1、6和肿瘤坏死因子α是肝脏急性期蛋白诱导的主要介质。

    进食量减少：恶病质患者因食欲差、进食量少而出现营养不良。食欲是外周和中枢神经传入腹侧下丘脑而引起的一种复杂功能，上述致炎细胞因子都会起抑制作用。肿瘤也向循环系统释放引起厌食的物质，或其本身诱导患者代谢异常致使宿主组织释放这类物质。癌症患者因色氨酸水平改变，导致脑内5-羟色胺合成增强，5-羟色胺的活性会抑制食欲。其他因素还有，血液中乳酸和脂肪酸水平升高会刺激5-羟色胺能和儿茶酚胺能神经元，进而促进通向下丘脑的抑制性传入。

    瘦素和神经肽的作用：瘦素是脂肪细胞一种基因产生的激素，通过下丘脑内神经肽能效应分子控制饮食和能量消耗，是体重稳态调节的必需物质。瘦素与神经系统、内分泌系统、免疫系统产生复杂的相互作用，诱导行为和代谢响应。恶病质的介质——致炎细胞因子之所以有长期抑制食欲的重要作用，与模拟瘦素的过度负反馈信号对下丘脑的效应有关。这是通过致厌食神经肽，如5-羟色胺和促肾上腺皮质激素释放因子的连续刺激，以及由阿片样肽、促生长激素神经肽、黑素浓集激素、食欲素和刺鼠相关肽组成的神经肽Y开胃网络的抑制所致。

    恶病质常用治疗药物

    孕激素类药物：孕激素类药物是最早用于治疗恶病质的药物，并为目前恶病质的一线用药，临床主要使用的有甲地孕酮和甲羟孕酮。其作用机制与糖皮质激素的活性有关，并可通过刺激中枢神经系统神经肽Y刺激食欲，部分通过下调致炎细胞因子的合成和释放而发挥作用。有多项研究发现，这类药物可增加体重、刺激食欲，并具有剂量相关性。甲地孕酮的口服剂量为每日160～1600mg，最佳剂量为每日480～800mg，但综合考虑不良反应及其治疗费用，推荐临床起始剂量为每日160mg，而根据临床反应增加用药剂量，部分患者用量可达每日320mg，极少数患者需要使用每日480mg。甲羟孕酮的使用剂量为每日300～4000mg，推荐剂量为口服每日1000mg。两种药物的不良反应有，增加血管栓塞、外周水肿、突破性出血、高血糖、高血压和柯兴综合征发生的危险，但临床因不良反应而停药者极少。

    肾上腺皮质激素类药物：几项研究发现，这类药物如地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙可对厌食等症状产生短暂即几周的作用，但对体重未见有影响。这类药物有止吐作用，并可减轻体质衰弱、治疗疼痛。其可抑制前列腺素活性以及白介素1和肿瘤坏死因子的产生；然而，由于其具有公认的不良反应，因此仅用于晚期癌症患者。临床推荐的使用剂量为相当于每公斤体重1mg以下的泼尼松。

    抗细胞因子的途径：致炎细胞因子在恶病质的病理中起主要作用，因此在理论上，这类致炎细胞因子的中和抗体可治疗恶病质。沙利度胺和己酮可可碱是目前正在开发的两种恶病质治疗药物。己酮可可碱为甲基黄嘌呤衍生物，用于治疗间歇性跛行，近来发现其可抑制磷酸二酯酶，故具有抗炎和免疫调节作用。对于癌症患者的初步研究提示，该药对肿瘤坏死因子α水平较高的患者有显著降低作用。沙利度胺对多种疾病如类风湿性关节炎、皮肤红斑狼疮和慢性移植排异疾病具有明显的抗炎性反应作用。最近几项研究发现，使用该药可抑制肿瘤坏死因子α的产生。其使用剂量为一日200～400mg，可明显降低肿瘤坏死因子α的产生并增加体重。

    研发中的新药

    非甾体抗炎药：塞来考昔可阻滞血管生成和抑制肿瘤生长，动物试验结果表明，该药可成为结肠癌二级预防的有效化学保护剂。

    褪黑激素：最近在100例转移性癌症患者中进行的对照研究显示，褪黑激素可明显减少患者的体重降低，其可能通过降低循环中的肿瘤坏死因子水平而发挥作用。

    ω-3脂肪酸：补充ω-3脂肪酸可抑制白介素1和肿瘤坏死因子α的产生。在一项对结肠直肠癌患者进行的研究中，用EPA、DHA和γ-亚麻三烯酸长期治疗可明显降低血清中白介素1、6，肿瘤坏死因子α和干扰素γ水平。近期，两项研究报道了用ω-3脂肪酸治疗因患胰腺癌而出现体重降低的情况。在第一项研究中，患者口服鱼油胶囊剂，其中含18%EPA和12%DHA，每日12粒，共服3个月，体重明显增加，平均一个月增加0.3kg，而此前体重每月平均减少0.2kg；同时还发现，急性期蛋白产生显著减少。在第二项研究中，EPA治疗4周后，通过抑制白介素6的产生而减少了C反应蛋白。

    β受体激动剂：在β受体激动剂中，研究最多的是克仑特罗。用沙丁胺醇、沙美特罗和克仑特罗治疗肿瘤动物，发现试验药物对骨骼肌质量有肯定的作用，但对肿瘤生长或食物摄入无影响。一项对照研究发现，克仑特罗可改善矫型外科术后患者的肌力，这类药物可预防或逆转久坐患者，如癌症患者的肌肉减少。

    同化代谢剂：同化代谢剂可通过保持或改善瘦体重而改善机体组成，这些药物包括生长激素、胰岛素样生长因子、睾酮、二氢睾酮和睾酮类似物。目前研究较多的是生长激素和胰岛素样生长因子。生长激素用于不同临床情况的研究发现，其对蛋白质合成主要为同化代谢作用，是由肝脏产生的胰岛素样生长因子1所介导。在一项有10例癌症患者参与的研究中，患者使用生长激素3天，其血浆胰岛素样生长因子1水平增加，且尿中氮损失降低，但这种氮平衡的改善作用仅见于恶病质不明显的患者。此外，目前在研究的还有同化代谢雄激素。这类药物为睾酮衍生物，具有比睾酮更强的同化代谢作用而雄激素活性较弱。在其他消耗性疾病中，同化代谢激素类药物对体重、肌肉质量和体能有益，但目前还未正式在癌症患者中开展这方面的研究。

    抗氧剂：在氧化剂与抗氧剂的平衡中，尤其是氧化剂，可能导致细胞损伤，即所谓的氧化应激，这类氧化剂也称为反应性氧，是氧代谢的正常产物，但在病理条件下可加速产生。反应性氧包括超氧化物游离基、羟基游离基、次氯酸、过氧游离基和单线态氧，通过氧化核酸、蛋白质和膜脂质而损害细胞。反应性氧可在癌症的不同阶段起作用。近来发现，反应性氧还参与组织消耗和恶病质。而且，某些参与恶病质的细胞因子,如肿瘤坏死因子α是反应性氧的诱导剂，为细胞发生损伤的最后共同途径的一部分。因此，氧化应激是引起恶病质的一个原因，同时又可因恶病质而加剧氧化应激。其可由过多的反应性氧和上述致炎细胞因子促进。α硫辛酸在人细胞中存在，在线粒体蛋白中以结合的硫辛酰赖氨酸形式存在，在氧化代谢中起重要作用。近来，人们将其作为抗氧剂进行了有关研究，发现α硫辛酸对氧化应激相关疾病有积极作用，可引起细胞中减少的谷胱甘肽大量增加，并使谷胱甘肽严重不足的细胞恢复正常。N乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽合成的另一种前体，可作用于氧化还原平衡，并能通过升高已减少的谷胱甘肽水平而明显改善抗氧剂电势。一项体外研究发现，抗氧剂α硫辛酸和N乙酰半胱氨酸对晚期癌症患者的几项重要的T细胞功能有积极作用。将其与化学-激素-免疫治疗方法合用，不仅可用于恶病质的治疗，还可用于预防。α硫辛酸剂量为每日400mg，N乙酰半胱氨酸为每日1800mg，至少用药6个月。上述药物在联合化疗、甲羟孕酮、重组白介素2的治疗中应用，一些患者可获得客观的临床改善或保持病情稳定。患者依从性好，未见治疗相关的不良反应。另外，在抗氧剂中，最令人感兴趣的是氨磷汀，其为磷酸化氨基硫醇的前体药物。在组织中，其被膜结合的碱性磷酸酶脱磷酸形成活性代谢物——游离的硫醇WR-1065，在临床上，化疗方法加用氨磷汀可减低肾毒性、神经毒性和血液毒性的发生率及其严重程度。