作者：徐安平，吕军，梁艳仪，王珍，李劲高，宛霞，赖德源，黄湖辉【摘要】【目的】前瞻性比较观察他克莫司（FK506）与传统疗法环磷酰胺（CTX）静脉冲击联合激素诱导治疗狼疮性肾炎（LN）的临床疗效。【方法】40例经肾活检诊断为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型肾功能正常的活动性LN患者，尿蛋白定量≥1.5g/24h，随机分为他克莫司组20例[他克莫司起始剂量为0.1mg/（kg・d）]和传统疗法组20例（CTX1g/月×6月），同时口服泼尼松1mg/（kg・d），比较两组治疗3、6个月的临床疗效。疗效评价分为完全缓解（CR），部分缓解（PR）及无效（NR）。【结果】治疗3个月内他克莫司组有3例退出，传统疗法组有4例退出。诱导治疗3个月他克莫司组的总有效率（76%，CR5/17,PR8/17）显著高于传统疗法组（37.5%，CR2/16,PR4/16，P＜0.05）。治疗6个月他克莫司组和传统疗法组的总有效率分别为88.2%（CR11/17,PR4/17）和62.5%（CR5/16,PR5/16）。治疗3个月及6个月，他克莫司组在水肿消退、尿蛋白水平下降、血清白蛋白升高、SLEDAI减少等方面与传统疗法比较，均有显著差异（P＜0.05），而且出现副反应较传统疗法组为少。【结论】与传统疗法相比，他克莫司联合激素是一种快速有效地诱导LN缓解的治疗方法。【关键词】狼疮肾炎；他克莫司；环磷酰胺；诱导治疗Abstract：【Objective】Toevaluatetheefficacyoftacrolimusastheinductiontherapyinthepatientswithlupusnephritis（LN）.【Methods】Aprospectivestudywasconductedin40patientswithurinaryproteinexcretion≥1.5g/d,normalrenalfunctionandclassⅢ,Ⅳ,ⅤofLNprovenbyrenalbiopsy.Theyarerandomlyassignedtoeithertacrolimus0.1mg（/kg・d）for6monthsorintravenouscyclophosphamide（CTX）1gmonthlyfor6monthinadditiontocorticosteroids.Thebaselinecharacteristicsbetweenthetwogroupswerenosignificantdifferencesandtheefficacywerecompared.Clinicalefficacywasdefinedascomlpleteremission（CR）,partialremission（PR）,andno-response（NR）.【Results】Therewere3patientsintacrolimusgroupand4patientsinCTXgroupthatwithdrawfromthestudyfor3monthtreatment.Theremissionrateafter3monthsintacrolimusgroup（76%，CR5/17,PR8/17）wassignificantlyhigherthanthatofCTXgroup（37.5%，CR2/16,PR4/16）.Theremissionoccurredin15outof17patients（88.2%，CR11/17,PR4/17）inthetacrolimusgroupand10outof16patients（62.5%，CR5/16,PR5/16）intheCTXgroupat6months.Tacrolimusasinductiontherapywasfoundtobemoreeffectiveinimprovementoftheedema,proteinuria,serumalbuminandSLEDAI,andbettertoleratedwithlessadverseeffects.【Condlusions】AsinductiontherapyofLN,tacrolimuscombinedwithcorticosteroidswasmoreeffectivethanCTXtherapy.Keywords:lupusnephritis;tacrolimus;cyclophosphamide;inductiontherapy系统性红斑狼疮（systemiclupuserythem?鄄atosus,SLE）是一种较常见的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎（lupusnephritis,LN）是SLE最常见的临床表现之一，LN及进行性肾功能损害是SLE的主要死亡原因之一。已有的研究显示，在诱导治疗阶段LN病情是否缓解对于患者远期预后、治疗合并症的发生率等影响深远[1，2]。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）联合糖皮质激素作为传统诱导治疗LN的方法，虽能部分缓解临床症状，但CTX毒副作用较大，获得缓解时间较长，且停药后易复发，使得它在诱导治疗LN的地位已受到质疑[3]。探索新的合理的诱导治疗方案成为进一步提高本病的生存率和改善生活质量的趋势所在。他克莫司（Tacrolimus，FK506）是一种新型免疫抑制剂[４]。通过抑制细胞和体液免疫双重机制来发挥其强大的免疫抑制作用。鉴于他克莫司独特的强效免疫抑制作用，应用于LN的诱导治疗是一个较好的选择。因此本课题前瞻性、对照性观察了他克莫司联合激素诱导治疗LN的临床疗效。1材料和方法1.1研究对象收集2002年7月～2006年10月在中山大学附属第二医院肾内科就诊的LN患者40例，均符合以下条件：①诊断符合1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准[５]，狼疮疾病活动性指数（systemiclupuserythematosusdiseaseactiveindex,SLEDAI）>10分[６]；②尿蛋白＞1.5g/24h，血肌酐（SCr）≤133?滋mol/L；③肾活检病理类型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型；④近3月来未接受环磷酰胺（CTX）等细胞毒药物或环孢素（cyclosporine,CsA）治疗。须排除下列情况：①伴严重并发症，如感染、中枢神经系统症状；②持续性肝功能异常，糖代谢异常；③孕妇。1.2治疗分组上述患者随机分为两组：①他克莫司治疗组，20例患者中，女性17例，男性3例，年龄14～52岁，肾活检病理类型为LNⅢ型4例，Ⅳ型14例，Ⅴ型2例，应用他克莫司+泼尼松治疗；②传统疗法治疗组，20例患者中，女性16例，男性4例，年龄15～54岁，肾活检病理类型为LNⅢ型5例，Ⅳ型12例，Ⅴ型3例，应用环磷酰胺+泼尼松治疗。1.3治疗方案①激素治疗方案：口服泼尼松，剂量为1mg・kg-１・d-１），8周后减量，每1～2周减5mg，至30mg/d后，每1～2周减2.5mg，至10mg/d维持。②他克莫司治疗方案：口服他克莫司，起始剂量为0.1mg・kg-１・d-１，分2次，空腹服用，服药3d后检测全血药物谷浓度，其后每月检测血药浓度，根据血药浓度调整药物剂量，以维持他克莫司血药浓度在5～15?滋g/L，疗程≥6个月。③环磷酰胺（CTX）治疗方案：CTX每月静滴1g，共6次，后改为每3个月1g静滴，总疗程2年。以上两组病例均观察3个月和6个月末的疗效。1.4观察指标①血尿常规、尿沉渣及24h尿蛋白；②血液生化：白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、血糖、肝功能等；③血液免疫学指标：血清抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（A-dsDNA）、补体C3、C4等；④SLEDAI，评估SLE活动；⑤水肿情况等。此外，观察治疗过程中各种不良反应：高血压、糖尿病、感染、肾功能损害、神经系统症状、消化道症状等。1.5疗效评价①完全缓解（CR）：尿蛋白定量＜0.5g/24h，尿沉渣、肾功能正常、血清ALB≥35g/L，无肾外狼疮活动；②无效（NR），尿蛋白定量＞1.5g/24h，且下降值小于基础值50%，或尿沉渣RBC＞10个/HP、或血清ALB＜30g/L，或SCr升高超过基础值50%；③部分缓解（PR）：介于完全缓解与无效之间，即尿蛋白定量0.5～1.5g/24h，尿蛋白下降超过基础50%，同时血清ALB≥30g/L，SCr稳定，无肾外狼疮活动。1.6统计学方法计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用Dunnett检验，两组间比较采用t检验，计数资料以率表示，多组间比较采用R×C表?字2检验，两组间比较采用四格表?字2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。所有结果以SPSS11.0软件包进行统计分析。转贴于中国论文下载中心http://www.studa.net